Nature：从婴幼儿到百岁：翁志平等团队通过单细胞多组学描绘前额叶的衰老图谱

对衰老过程的批量RNA测序（Bulk RNA-sequencing）研究揭示了细胞内关键过程的紊乱，如转录、翻译和生长因子信号传导等，而与线粒体功能、神经元活动以及 DNA 损伤相关的过程在衰老的大脑中出现失调。在大规模分析中，细胞类型的特定变化被掩盖，并且其机制尚不清楚。这在人类大脑中是一个重大的知识缺口，因为具有不同分子特性的细胞类型在一生中都执行着特定的功能。

单细胞基因组学的出现使得对 DNA 和 RNA 的高分辨率分析成为可能。scWGS 和其他技术表明，在人类神经元中，随着衰老和与年龄相关的疾病的发展，体细胞突变会累积，这增加了这些变异导致转录失调的可能性，以及伴随衰老而来的对功能障碍和疾病的更高易感性。

单细胞 RNA 测序和 snRNA 测序进一步完善了对大脑细胞状态的理解，并被用于在多个器官中识别与年龄和疾病相关的变化，包括人类大脑。尽管取得了这些进展，但我们对于与健康衰老相关的转录和基因组变化（这些变化可能为某些脑部疾病埋下隐患）的理解仍不全面。

基于液滴的 snRNA-seq 在人类前额叶皮质中的研究设计与特征分析（图源自Nature ）

2025年9月3日，马萨诸塞大学Michael A. Lodato及翁志平共同通讯在Nature 在线发表题为Single-cell transcriptomic and genomic changes in the ageing human brain的研究论文。

该研究利用单核 RNA 测序（snRNA-seq）、单细胞全基因组测序（scWGS）和空间转录组学技术，对人类前额叶皮层在从婴儿期到百岁老人期间的基因表达和基因组变化进行了研究。

snRNA-seq 识别出婴儿特有的细胞簇，这些簇富含神经发育基因的表达，并且在不同细胞类型中普遍存在与细胞必需的稳态基因（在核糖体、运输和代谢方面发挥作用）相关的与年龄相关的普遍下调。相反，神经元特异性基因的表达在整个生命过程中通常保持稳定。这些发现通过空间转录组学得到了验证。

scWGS（单细胞全基因组测序）发现了两种与年龄相关的突变特征，分别与基因转录和基因抑制相关，并揭示了神经元中与基因长度和表达水平相关的体细胞突变率，这些突变率与老年人类大脑的转录组特征相关。总之，该研究为人类大脑发育和衰老的关键方面提供了见解，并揭示了转录组和基因组的动态变化。

参考消息：https://www.nature.com/articles/s41586-025-09435-8