Nature：科学家揭示两种关键信号通路之间的关联 或有望开发抑制机体慢性炎症的新型疗法

白介素23（IL-23）是慢行炎性疾病的主要介质和治疗性靶点，其在肠道处于稳态状态下或急性感染后也会引起组织保护效应，然而，塑造这些有益与病理性结局背后的机制，目前研究人员并不清楚。近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“CTLA-4-expressing ILC3s restrain interleukin-23-mediated inflammation”的研究报告中，来自Weill Cornell医学院等机构的科学家们通过研究发现了调节哺乳动物机体免疫系统功能的两种关键通路之间此前未知的一种关联，这一研究发现或许会影响科学家们对人类慢性炎性肠病（IBD）的理解，这种疾病在美国影响着超过200万人的健康和生活质量。

免疫系统有多重途径来保护机体抵御感染，但有时过度活跃的免疫反应也会导致多种自身免疫性疾病的发生，包括IBD、银屑病、类风湿性关节炎和多发性硬化症；IL-23是能抵御感染的一种免疫因子，其往往参与到了多种炎性疾病的发生中，然而研究人员并不清楚为何IL-23有时是有益的，有时则会转变成为驱动人类慢性疾病的因素。这项研究中，研究人员发现，IL-23能作用于3群先天性淋巴样细胞（ILC3s），ILC3s是一类免疫细胞家族，其是诸如肠道和肺脏等年模型组织的第一道防线。作为回应，ILC3s会增加关键调节性因子CTLA-4的活性，从而预防免疫系统攻击机体和有益的肠道菌群，这种相互作用关键地平衡了IL-23的促炎性效应从而就维持了机体的肠道健康，但其却会在IBD中受损。

研究结果表明，ILC3s是潜在的IL-23驱动的炎性反应和肠道免疫调节检查点之间的关键连接，其还能提供线索揭示如何利用这一途径来抵御癌症并减缓癌症免疫疗法所产生的严重副作用。Gregory Sonnenberg博士指出，我们非常惊讶地发现，能控制健康、免疫和炎症的两种主要免疫通路之间存在着意想不到的关联，截止到目前为止，大多数关于CTLA-4的研究都聚焦于T细胞（另一类免疫细胞），通过揭示IL-23能对ILC3s进行选择性地上调，研究者或许就能更广泛地思考这些途径，从而开发出更具选择性的疗法。

图片来源：https://www.nature.com/articles/s41586-024-07537-3

研究者指出，IL-23通常能在肠道中提供组织保护力，但在慢性炎性疾病中却会发生改变，这或许就使得IL-23成为组织病理学的关键驱动因素，这也就是研究人员决定研究的内容。这项研究中，研究人员利用单细胞RNA测序技术研究了IL-23对健康肠道中多种不同类型免疫细胞的影响效应，分析结果表明，健康肠道中的IL-23会潜在开启ILC3s中的CTLA-4通路，而阻断这些细胞中的CTLA-4通路或许就会导致严重的肠道炎症。

为了观察是否这一研究结果能应用于人类，研究人员转向利用Jill Roberts研究所的活体细胞样本库进行研究，该样本库中包含了来自IBD和健康个体机体中未鉴定的样本；这一独特的资源或许就能促使研究人员快速证实在小鼠机体中的研究发现与IBD患者相关。随后研究人员通过联合研究在患者机体中验证了这一研究发现；研究者指出，这种新型免疫通路或许存在于健康人类肠道组织中，其会在IBD患者的炎性肠道中受损，这或许就提供了一种解释来揭示为何IL-23能成为人类IBD中肠道炎症发生的驱动因素。

研究结果表明，这一通路或能被用来抵御癌症，或许还能解释为何接受特定免疫疗法药物的个体通常会经历肠道炎症副作用；能阻断CTLA-4的免疫疗法药物能被用来解除对免疫系统的制动，从而就能促使其抵御癌症；CTLA-4对ILC3细胞和其它相关的先天性或先天样淋巴细胞的作用或许能被考虑用来抵御癌症，此外，研究者还发现，阻断CTLA-4对ILC3细胞的作用或许会导致严重的肠道炎症，从而促使患者停止癌症治疗。在将这些研究发现应用于新的疗法之前，研究人员或许还需要进行更多研究，这或许最终有望帮助开发更具靶向性的疗法，从而避免肠道中的ILC3s或同时阻断IL-23的作用。

未来研究人员或许还能找到其它方法来选择性地阻断特定免疫细胞中的CTLA-4或IL-23的作用，如果他们能做到这一点，或许有望在抗癌研究上取得重大突破，同时还能保护肠道免于炎症侵扰。本文研究具有深远的意义，或能帮助开发治疗一系列因IL-23所介导的自身免疫性疾病的新型疗法，靶向作用IL-23的药物已经存在，而研究人员或能开发出并不会完全阻断IL-23的新一代疗法，因为其仍然需要帮助抵御感染，而且还需要控制IL-23驱动的慢性炎性疾病背后的机制。

综上，本文研究结果表明，ILC3内在的CTLA-4或能作为抑制IL-23病理学结局的必要检查点，这些发生在炎性肠病中的淋巴细胞的破坏或许会引起人类机体的慢性炎症。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Ahmed, A., Joseph, A.M., Zhou, J. et al. CTLA-4-expressing ILC3s restrain interleukin-23-mediated inflammation. Nature (2024). doi：10.1038/s41586-024-07537-3