MN：发现新阿尔茨海默病风险基因！TYROBP缺失或通过上调炎症导致AD和痴呆风险升高

TYROBP基因编码DAP12蛋白，这是一种在髓系免疫细胞中起到跨膜信号转导接头作用的蛋白。TYROBP与TREM2双等位基因功能丧失突变会导致常染色体阴性遗传性早老痴呆伴骨囊肿，即Nasu-Hakola病（NHD）。

TREM2是阿尔茨海默病（AD）和额颞叶痴呆的已知风险基因，而有害TYROBP突变由于非常罕见，我们尚不清楚它本身在神经退行性疾病中扮演什么角色。

近期，BMC旗下《分子神经退行性变》杂志发表了一篇来自东芬兰大学团队的论文，研究者们对芬兰五十余万人的基因组和健康数据进行了分析，首次发现TYROBP单等位基因缺失与AD和痴呆风险增加、发病年龄更早有关。

机制上来说，TYROBP单等位基因缺失导致DAP12蛋白水平降低，这使得细胞炎症反应上调、未折叠蛋白反应下调。这项研究表明TYROBP缺失是AD的新风险因素，或可作为治疗的靶点。

DAP12参与AD病理。在大脑中DAP12由小胶质细胞表达，它能够介导TREM2等多种细胞表面受体的细胞内信号转导。已有研究发现，DAP12参与调节AD病理和小胶质细胞监测功能。但由于TYROBP的有害突变在一般人群中非常罕见，至今我们还无法准确得知其对AD的影响。

在研究遗传问题时，芬兰种群具有得天独厚的优势。这一种群相对孤立，人群遗传背景高度同质，易于分析特定突变的功能。研究者发现，在芬兰人群中存在一个覆盖TYROBP的4个外显子的5.2kb的创始人突变导致基因功能缺失，该突变的纯合子携带者会因此患上NHD。根据患病率估算，芬兰的TYROBP单等位基因缺失携带者频率应在1:500-1:300之间。

在队列的520210个个体中，研究者确定SNV rs1244787406 T>G可作为TYROBP缺失突变的标志，找到了2231个推定的单等位基因携带者，并随后进行了发病和生存的分析。

rs1244787406-G的全表型组关联分析（PheWAS）表明其与AD五个相关终点风险增加有关；同时，rs1244787406-G显著降低了AD和痴呆的初诊年龄，且该影响独立于APOE ε4 （rs429358）。

研究者通过额叶皮层活检发现，TYROBP功能缺失突变单等位基因携带者与非携带者之间，小胶质细胞聚集或脑脊液（CSF）生物标志物没有太大差异，TYROBP功能缺失突变可能不会影响Aβ病理。

研究者进一步从志愿者处获取了单核细胞以研究TYROBP功能缺失突变对髓系细胞的影响。实验结果显示，TYROBP缺陷单核细胞仍旧能够分化为小胶质细胞样细胞（MDMi），其DAP12表达水平依赖基因拷贝数降低。

用脂多糖（LPS）刺激MDMi，可见TYROBP缺陷细胞的炎症相关通路显著上调，IL-1β和IL-10分泌显著增加，证实了TYROBP缺陷会导致促炎症表型。

这项研究首次证明了TYROBP基因与AD、痴呆风险和早发之间存在显著遗传关联。研究并未观察到TYROBP与Aβ病理改变之间的联系，但这还需要更多组织样本来进一步获得明确的结论。

不过矛盾的是，在动物研究中，Tyrobp部分或完全丢失有助于改善小鼠Aβ和tau病理相关的学习行为缺陷，并使大脑电生理特征正常化。此前有研究据此推测降低DAP12或是治疗AD的方法。这与当前研究的结论是完全相反的，我们还需要更多的研究去寻找TYROBP背后的机制。