李慧锴教授&朱康顺教授：介入治疗与双达组合强强联手，新尝试带来新成果亮相2022ASCO

 

 

李慧锴教授：该研究自2021年5月6日开始，至2021年12月完成入组。研究数据在2022年ASCO会议上以壁报形式亮相。入组的30例患者通过前期的双达（信迪利单抗和贝伐珠单抗）和介入治疗后，有20例实现部分缓解（PR），其中14例接受了手术治疗，R0切除率为100%；3例患者接受了消融手术。19例完成病理检测的患者中有10例实现病理学完全缓解（pCR），pCR率达到52.6%。同时，研究中3-4级不良反应率极低，最常见的不良反应为高血压（23.2%）、皮疹（16.7%）和肝功能异常（10.0%）^[3]。这说明在转化治疗过程中，信迪利单抗与贝伐珠单抗联合治疗的安全性极为可靠，同时转化比例很高，提示其可以作为一个合格的转化方案在临床中推广应用。此项II期临床研究对于我们科室相关工作的开展起到了极大鼓舞作用，同时也非常期待更多研究者发起的临床研究可以展示更多的数据，以促进肝癌联合治疗的发展。

李慧锴教授：贝伐珠单抗在临床中应用较多的瘤种为肠癌，其推荐剂量为5mg/kg。在肝癌治疗中其推荐剂量为15mg/kg，但实际上我们很少用到如此大的剂量，而是多将其降至7.5mg/kg，甚至更低。在降低剂量使用后，我们发现不仅有效减少了不良反应的发生，而且患者的耐受性更好。关于贝伐珠单抗的停药问题，目前公认的观点为停药6周后才能进行手术，这是基于降低术中出血风险的考虑。但靶向治疗、免疫治疗和介入治疗通常以3周为一个周期，有时很难让患者等待一个半月后再进行手术。

为此我们一般在前3个周期评估完之后，对于考虑手术切除的患者在第4周期停用贝伐珠单抗，同时使用PD-1单抗和HAIC进行治疗。在第5周期时贝伐珠单抗正好停用6周，此时手术则相对安全。在我们的研究中14例手术患者均没有出现术中出血或术后二次出血的情况，因而这一治疗方案整体是较为安全的。

李慧锴教授：目前在国内有很多中心使用仑伐替尼等TKI药物进行转化和降期治疗，有关贝伐珠单抗不良反应的顾虑确实是大家所关注的问题。既往贝伐珠单抗在刚刚上市用于肺癌和肠癌治疗时，大家对使用贝伐珠单抗所导致的出血问题也有所顾虑，经过多年积累了使用经验，证明严重出血事件发生率并不高，多数仅发生鼻衄、皮肤黏膜出血等，基本通过对症治疗即可。在我们的研究中，信迪利单抗联合贝伐珠单抗IBI305的安全性较好，研究过程中未发生贝伐珠单抗治疗相关出血事件。在此就相关经验进行分享：

第一，在对转化治疗患者使用贝伐珠单抗之前，应仔细评估其肝硬化情况，如果有出血病史或是存在严重的静脉曲张，在用药前会做胃镜检查进行患者筛选排除；

第二，将贝伐珠单抗的剂量降至7.5mg/kg，同时在术中针对出血风险予以积极操作。而实际上术前和术中的干预也确实极大降低了出血风险。倘若患者能够规范地将贝伐珠单抗停用6周，则其出血风险可进一步降低。

李慧锴教授：对于靶向治疗、免疫治疗与介入治疗及其联合治疗，还有诸多问题需要积极探索。以联合治疗方案的选择而言，哪种方案更适合于降期？贝伐珠单抗与TKI药物、PD-1与PD-L1单抗怎样选择？这都需要进一步探索与改进。又如，近两年来涌现出更多的有效药物，在后线治疗时哪些药物疗效更好，三联或四联哪个更好，仍有很多实际问题没有解决。此外，在临床试验的开展上，我国与欧美国家相比患者资源极为丰富，并且很多靶向药物与免疫药物已经进入医保，价格也不再成为难题，因此在肝癌临床研究的开展上更具优势。但哪些组合更好，术后是否需要辅助治疗，哪些辅助治疗需要加强，如何更好地对患者进行缩瘤，都是需要我们进行考虑的。

朱康顺教授：TACE是不可切除肝癌的重要治疗手段，但TACE治疗为患者带来较高获益的同时，也会导致VEGFR升高、组织缺氧等情况，进而导致肿瘤复发。因此要想将TACE的疗效进行长期维持存在一定困难，而这也是我们需要思考的问题之一。

此外，研究发现应用TACE治疗后可导致肿瘤免疫抑制微环境，换言之，PD-L1高表达也会影响TACE治疗的短期疗效。彼时在研究之初，一项信迪利单抗联合贝伐珠单抗生物类似药的Ib期研究展现出很好的疗效，客观缓解率（ORR）高达33.3%^[4]。这为我们进行临床研究增加了许多信心，为此我们进一步考虑能否将TACE与信迪利单抗和贝伐珠单抗生物类似物进行联合。

早先我们科室也曾进行过TKI药物与PD-1单抗的Ⅰb期研究，其ORR比较可观，但两药联合以及单一TKI药物3-4级不良反应均存在一定发生比例。鉴于既往未曾有过TACE与信迪利单抗和贝伐珠单抗联合治疗的相关研究，于是我们从7.5mg/kg和15mg/kg两个剂量进行爬坡，设计了两组前瞻性随机对照试验。以上便是我们开展这项究的契机与设计思路。

朱康顺教授：有关信迪利单抗联合贝伐珠单抗维持治疗TACE治疗后的不可切除肝癌研究并未结束，目前仍有一半患者处于随访中。该研究始自2020年，仅用半年时间就入组结束，但时至今日尚有一半患者的总生存时间（OS）未达到。此外，在研究中患者整体耐受性良好，未曾出现过3-4级不良反应^[5]，而这也从侧面说明TACE联合双达新方案在临床中的可行性。

研究中ITT人群的ORR依据RECIST1.1标准为37.1%，而依据mRECIST标准ORR则高达80.0%^[5]。诚然TACE治疗在其中发挥了重要作用，但加入双达方案后ORR得到了进一步的提升，这也证实了靶免联合治疗的重要性。该研究在设计上的特别之处还在于TACE治疗3~7天内即VEGFR达到最高值时应用贝伐珠单抗进行治疗，这对TACE治疗后残存小病灶起到了很好的治疗作用。此外，研究入组患者的肿瘤平均直径超过10cm，面对如此大的肿瘤负荷在TACE治疗基础上使用双达方案PFS依然能够达到7.2个月^[5]，这也是该研究的一大亮点。

朱康顺教授：局部治疗可以说贯穿于肝癌的早、中、晚期，其中TACE是最为重要的一种治疗方法。通过TACE治疗的肝癌患者可以获得较好的ORR，但在此基础上如何长期维持需要通过系统治疗来实现。当前肝癌的系统治疗有一线和二线治疗，其中一线治疗有索拉非尼、仑伐替尼、双达方案及A+T方案，而大分子VEGFR抑制剂贝伐珠单抗与PD-1单抗的联合是一大亮点。就我个人而言，在一线治疗中我会将贝伐珠单抗与PD-1单抗放在第一位，而在二线治疗亦有同事进行瑞戈非尼与信迪利单抗的相关研究与探索。总体而言，有关局部治疗与系统治疗的联合最佳模式，如最佳治疗时机、治疗顺序、用药选择等仍然需要进一步探索。

参考文献

[1] Carmeliet P, Jain R K. Nature, 2000, 407(6801): 249-257.

[2] 国家卫生健康委员会.原发性肝癌诊疗指南（2022年版）.

[3] Dongming Li, et al. 2022 ASCO, Abs #4073.

[4] Wen Zhang, et al. 2020 ASCO, Abs #3079.

[5] Mingyue Cai, et al. 2022 ASCO, Abs #e16165.