延寿20岁，二甲双胍又“神”了！哈佛大学最新：不仅能从源头拦截衰老“垃圾”，延缓衰老；还能阻断癌细胞供能系统，强力抑癌生长

如果在降糖药里挑一位「资历老」「战绩稳」的代表，二甲双胍大概毫无悬念地稳坐C位。但近些年，越来越多的研究逐渐发现了这位老将的「隐藏身份」。作为抗衰、抗癌界的「明星」，它的存在感反而越来越强。

此前，来自中科院的研究团队发表于Cell的一项研究[1]用长达40个月的时间，系统评估了48只食蟹猴的衰老状态。结果发现，长期服用二甲双胍的食蟹猴，在「衰老时钟」上的生物学年龄竟然年轻了6.41岁，若换算成人类，相当于一次性「减龄」近20年。

并且，这种「青春重启」甚至一路杀进了大脑，神经功能得到保护，认知衰退被明显延缓，大脑的生物学年龄也悄悄倒退了约6年。

此时，很多人或许会问：二甲双胍凭什么？它到底是给细胞灌了什么「返老还童汤」，才能一边稳住血糖，一边顺手把衰老往回拉？

近日，来自来自哈佛大学等机构的研究团队发表于Nature Aging的一项研究[2]给出了一个分子层面的解释：二甲双胍通过激活细胞内的能量感应器AMPK，启动一套「内部清场」机制，促使ESCRT-III复合物中的关键蛋白ALIX被降解。

结果，衰老细胞中那些本应老老实实待在细胞核里的染色质碎片，无法再通过核外出进入细胞质。少了这些「流窜」的DNA碎片，cGAS-STING这条专门负责点燃慢性炎症的通路，也就被从源头抑制了。

细胞一旦步入衰老，它的内部会变得像一间年久失修的老屋，堆满了不该有的「垃圾」，清理系统却逐渐失灵。其中一类格外「扎眼」的垃圾，正是来自细胞核的染色质碎片。这些碎片本该被妥善处理，一旦流落到细胞质中，就会被细胞当作「异常入侵者」，迅速拉响炎症警报，推动衰老相关分泌表型（SASP）的出现。

然而，这些核内的「大块头」垃圾，究竟是如何突破核膜这道「城墙」，从细胞核被扔进细胞质的？因为，它们的尺寸远远超过核孔所能容纳的极限，显然不可能走「正规通道」。

研究人员很快想到了疱疹病毒。这类病毒在完成核内复制后，也面临着「个头太大、核孔走不了」的难题。它们通常借助宿主细胞的内体分选所需转运复合体III（ESCRT-III复合体），在核膜上完成膜剪切，从而成功「破壁而出」。

于是，他们大胆推测，衰老细胞会不会也在借用这条原本服务于病毒的「秘密通道」，把染色质碎片送出细胞核？

为了验证这一点，研究人员利用CRISPR基因编辑技术，分别敲除了ESCRT-III中负责执行膜剪切的CHMP4B，以及调控ESCRT-III活性的ALIX。

结果，在正常衰老细胞中，染色质碎片能够顺利出现在细胞质；而在缺失CHMP4B或ALIX的细胞里，这些「核内垃圾」却被堵在门口，大量堆积在核膜处，形成一个个鼓包状结构，迟迟出不去。

堵住「垃圾出口」后，一场本该响彻细胞的炎症警报被「静音」了。具体而言，细胞质中的环状GMP-AMP合成酶（cGAS），本应识别这些染色质碎片并迅速集结激活，但在敲除细胞中，它找不到目标，难以形成典型的激活斑点。

下游负责传递信号的干扰素基因刺激因子STING也无法正常激活，最终连NF-κB这一炎症「总指挥」都被困在细胞质中，进不了细胞核下达「生产炎症因子」的命令。

也就是说，堵住这条由ESCRT-III介导的「出核通道」，细胞依然会衰老，但那场扰动周围环境的炎症风暴，可能不会发生了。

但即便知道了「垃圾运输通道」的存在似乎还远远不够，到底怎样才能让抑制衰老相关慢性炎症更有「实操性」呢？

研究人员又灵机一动，他们联想到限制热量、减少糖分摄入，是延缓衰老的经典策略。他们发现，在众多营养限制方式中，唯独限制葡萄糖，能显著降低关键蛋白ALIX 的水平。

无论细胞是否衰老，只要葡萄糖不够，ALIX就会「消极怠工」，染色质碎片这堆「垃圾」也无法被顺利释放到细胞质中。葡萄糖越低，细胞质里的染色质碎片就越少。同时，那些驱动慢性炎症的SASP因子也显著减少。

但细胞是如何察觉「糖不够了」，并把这个信息准确无误地传递给ALIX的？

当然，这就涉及到细胞内核心的能量传感器——AMPK了。AMPK在低糖状态下迅速被激活。研究者通过敲除AMPK发现，一旦失去这个能量感知中枢，低糖环境就再也无法降低 ALIX 的蛋白水平。

这自然而然让研究人员想到了二甲双胍。作为经典的AMPK激活剂，二甲双胍在正常生理糖浓度下，就能显著降低ALIX的蛋白水平。

不过，纸上得来终觉浅，还是要看体内实验。随后，研究者在年龄超过2岁的自然衰老的小鼠饮水中加入二甲双胍，持续3周。他们在这些小鼠的衰老肠道中观察到了与细胞实验高度一致的变化：能量感知器AMPK被激活，关键转运因子ALIX被压低，那条原本在衰老细胞中悄悄「漏火」的染色质碎片外逃通道被有效堵住。

随之而来的，是细胞质中染色质碎片的明显减少，cGAS–STING信号减弱，NF-κB被挡在了细胞核外。

并且，二甲双胍并没有「一刀切」地压制免疫反应。它既不会干扰细胞对急性外源DNA（例如病毒感染）的应答，也几乎不影响线粒体DNA的释放。这说明，它并不是在简单「灭火」，而是精准地拦截了衰老细胞自己制造的炎症源头。

不仅如此，二甲双胍甚至还在抗癌界「出圈」了。此前，来自中国医学科学院团队发表于Signal Transduction and Targeted Therapy的一项研究[3]可谓是大秀二甲双胍抗癌「神功」。

众所周知，在肿瘤细胞眼里，能量几乎就是「命根子」。而二甲双胍下手的第一步，正是盯准了这一点。研究团队发现，它能够抑制糖酵解这一关键供能通路，削减癌细胞体内ATP的供应。

能量一旦吃紧，许多依赖ATP持续驱动的致癌信号也就难以为继，其中就包括PI3K/AKT这条促增殖通路，原本高速运转的「生长引擎」被迫踩下了刹车。

但二甲双胍并不满足于单点打击。当它与能够破坏乳酸稳态的药物syrosingopine联手时，攻击路径被进一步放大。一边是能量供给被掐断，一边是代谢废物的平衡被打乱，两条压力同时叠加，相当于从前后两端「夹击」癌细胞。

结果，胃癌细胞的恶性特性被明显削弱，肿瘤生长也随之受到抑制。

可以说，二甲双胍「本职」是稳血糖，「副业」却拓展到了抗衰老、抑肿瘤等多个领域。未来，这位低调的「六边形战士」还会在哪些意想不到的战场上施展身手？

注：研究[2]主要基于体外实验，在人类中的普适性仍需进一步验证，且未深入探究STING激活及与NF-κB结合的具体机制。