东南大学琴英玉团队最新Cell子刊

二甲双胍是治疗2型糖尿病最常用的抗糖尿病药物，60多年来一直保持临床优势。尽管其葡萄糖调节特性已被充分验证，但新兴的临床前和临床证据揭示了其多种益处。这一不断扩展的治疗特性激发了人们对二甲双胍在非糖尿病人群中重新利用的兴趣，尤其是在与年龄相关的衰退和代谢健康优化方面。

然而，这一范式转变仍具争议，因为观察性研究将二甲双胍与寿命联系起来，与近期随机对照试验显示对老年人衰老减少和身体表现无效，且伴有限制性的胃肠道不良事件，形成鲜明对比。

大量研究表明，二甲双胍对外周免疫细胞具有复杂的免疫调节作用。针对T细胞的研究显示，该药可降低衰老T细胞的衰老相关分泌表型，抑制促炎细胞因子以改善年龄相关免疫功能紊乱；在自身免疫性疾病模型中可促进调节性T细胞分化，同时抑制辅助性T细胞1型/17型（Th1/Th17）分化；在肿瘤模型中还能增强CD8⁺效应T细胞的功能活性。但该药对中枢免疫器官的影响，目前仍属研究空白。

胸腺作为中枢淋巴器官，是T细胞成熟、自身免疫耐受建立及维持T细胞受体库多样性的关键场所。年龄相关的胸腺退化以脂肪组织浸润、胸腺上皮网状结构崩解为特征，会引发免疫衰老并增加肿瘤及感染性疾病的发病风险。尽管二甲双胍被认为具有“抗衰老”功效，但在代谢功能正常的机体中，其对胸腺的作用尚未得到系统性评估，考虑到胸腺对代谢扰动高度敏感，且在维持免疫功能中发挥核心作用，这一研究空白令人担忧。

图形摘要（摘自Cell Reports）

本研究针对这一关键缺口展开探索，在年轻、老年、脓毒症及荷瘤四种非代谢性生理状态的小鼠模型中，系统分析了二甲双胍诱导的胸腺重塑效应。

研究发现，二甲双胍可通过选择性诱导双阳性（DP）胸腺细胞凋亡，引发一种此前未被报道的、呈剂量与时间依赖性的胸腺萎缩；而双阳性胸腺细胞正是阳性选择阶段的关键过渡性细胞群。机制研究表明，二甲双胍诱导的线粒体功能障碍，涉及复合物Ⅰ抑制、ATP 耗竭及线粒体活性氧（mitoROS）水平升高，进而导致 AMP 活化蛋白激酶（AMPK）过度激活。

这一过程通过 AMPK - ERK1/2信号轴破坏胸腺细胞存活，最终导致 B 细胞淋巴瘤因子 - 2（Bcl-2）的促凋亡 BH3 结构域暴露。

通过对RNA-seq数据的分析，本研究发现脂质、聚糖及碳水化合物代谢紊乱与线粒体凋亡密切相关，并筛选出脂氧合酶、谷胱甘肽、异柠檬酸脱氢酶 1 / 精氨酸琥珀酸裂解酶（IDH1/Smox）等可能介导氧化应激与代谢应激的关键代谢基因。上述研究结果提示，对非糖尿病人群无差别推广二甲双胍的做法需审慎考量。