Adv Sci：高龄卵子的“深度保洁”，华中科技大学朱丽霞等揭示SDF-1唤醒自噬清除应激颗粒，让“累坏的”卵子重焕活力

女性生育能力随年龄衰退是生殖医学领域重大临床难题。该衰退现象在35岁后尤为突出。尽管辅助生殖技术（ART）可实现受孕，但高龄会大幅降低其临床疗效。这种生殖衰老主要源于卵巢储备下降、卵母细胞质量退化，且常伴随染色体非整倍体发生率升高。

生殖衰老过程中卵母细胞质量退化伴随一系列深刻的细胞与分子层面改变。从形态和功能上看，衰老卵母细胞普遍存在严重线粒体功能障碍，表现为ATP生成减少、活性氧（ROS）病理性蓄积。

严重氧化应激会破坏胞内氧化还原稳态，直接损伤减数分裂相关细胞器，造成纺锤体组装异常、染色体排布紊乱，大幅提升染色体非整倍体风险。上述固有缺陷会严重损害衰老卵母细胞的受精能力及后续胚胎发育潜能。

为改善年龄相关卵巢功能衰退与卵母细胞质量下降问题，学界已积极开展多种临床及临床前干预手段研究。抗氧化剂应用广泛，可有效减轻氧化损伤、提升衰老卵母细胞质量。此外，血管内皮生长因子（VEGF）、胰岛素样生长因子1（IGF-1）、生长激素（GH）等特定激素与生长因子给药，能够调控卵巢微环境、促进卵泡发育。

近期，卵巢内注射富血小板血浆（PRP）或富生长因子血浆（PRGF）作为新型再生疗法受到广泛关注，可改善卵巢功能与卵母细胞质量，但仍需大规模随机对照试验明确其临床疗效。上述干预手段虽已展现应用潜力，但发掘更多可行治疗策略仍是当下研究重点。

基质细胞衍生因子-1（SDF-1），又称C-X-C基序趋化因子12（CXCL12），是多功能细胞因子，可调控多种细胞的抗氧化防御、迁移、增殖、分化等生物学过程。C-X-C趋化因子受体4（CXCR4）与C-X-C趋化因子受体7（CXCR7）是SDF-1的特异性结合受体。

其中SDF-1/CXCR4信号轴对胚胎着床与胎盘形成至关重要。越来越多证据表明SDF-1在女性生育及早期胚胎发育中发挥关键作用。在卵母细胞成熟方面，临床观察发现人体卵泡液中SDF-1浓度与卵泡直径、卵泡液体积呈正相关，提示其可作为评估卵母细胞质量的生化标志物。

动物实验证实，猪卵母细胞体外成熟过程中补充SDF-1，可通过调控嘌呤代谢、卵母细胞成熟相关基因转录，提升卵母细胞发育潜能。SDF-1或CXCR4基因敲除小鼠会出现胚胎致死，进一步印证SDF-1/CXCR4信号通路是机体生理发育必需通路。

尽管现有研究明确了SDF-1在生殖过程中的多重作用，但SDF-1改善高龄所致卵母细胞质量衰退的潜在作用机制尚不明确。

自噬介导的应激颗粒清除是SDF-1改善衰老卵母细胞品质的核心机制（摘自Advanced Science ）

本研究结合临床样本分析与成熟生殖衰老小鼠模型，多层次系统探究SDF-1改善女性生殖衰老的作用潜力。结果显示，体内、体外补充SDF-1均可提升老年雌鼠卵母细胞质量，改善生育结局。

为阐明内在机制，本研究开展转录组测序及一系列分子、细胞实验，结果提示SDF-1的保护作用可能依靠增强自噬，进而清除衰老卵母细胞内蓄积的应激颗粒。

该研究结果为SDF-1缓解年龄相关卵母细胞退化提供全新理论依据，也为后续将SDF-1开发为生殖衰老干预候选药物奠定研究基础。

参考消息：https://doi.org/10.1002/advs.76902