Adv Mater：北京大学周永胜等团队研究设计高效捕获内源性金属离子的免疫刺激仿生支架促进原位骨再生

骨组织凭借复杂分子过程介导的显著再生能力，通过调控生长、更新与修复相关基因的表达实现自我修复。原位骨组织再生技术借助机体固有再生潜能构建复杂组织结构，已成功应用于多种骨损伤的治疗。

通常而言，该技术采用负载生物活性物质的生物相容性载体构建局部组织再生微环境。多孔材料、纳米复合材料、水凝胶以及具备合理刚度、粗糙度、微纳结构、生物相容性与降解性能的分级支架，是组织工程中常用的生物载体材料，通过释放负载的小分子药物或细胞因子，触发特定信号通路，诱导缺损部位细胞的迁移、增殖与分化，最终支撑受损组织修复。然而，基于负载生物活性分子载体的原位骨再生策略仍存在局限。

特别是由于生物活性分子负载量有限、释放速率不可控，且在植入环境中易降解代谢，导致内源性干细胞募集不足，最终影响骨再生效果。另一方面，骨再生过程极为复杂，其初始阶段和早期存在高度动态的微环境，炎症区域激活的免疫细胞通过旁分泌作用促进内源性干细胞向损伤部位迁移，进而刺激骨再生。如何提升组织工程载体材料的成骨诱导性能与免疫调控功能，仍是当前面临的挑战。

基于纳米羟基磷灰石（nHAs）和胶原纤维共组装的骨骼仿生支架（BBS）的仿生骨支架，因其具备优异的生物相容性、充足的机械强度，且微观结构与化学组成贴近天然骨，作为骨再生的有效替代方案受到广泛关注。这类支架不仅能通过提供类骨微环境促进干细胞成骨分化，还可展现出与新生骨长入相匹配的降解速率。但作为人工合成的矿化胶原类似物，仿生骨支架缺乏天然骨组织中的活细胞成分，限制了其重现天然骨固有的成骨诱导性以及免疫与代谢调控能力。

值得注意的是，通过改性策略增强仿生骨支架的生物活性与细胞募集能力，有望进一步提升其骨再生性能。金属微量元素对维持细胞增殖、分化、迁移，调控能量与物质代谢及免疫功能具有关键作用，这使其在组织修复领域展现出巨大潜力。然而，组织工程支架直接负载外源性金属元素时，存在摄入过量与组织蓄积的风险，可能引发氧化应激、酶活性抑制、DNA损伤、离子稳态失衡、膜通透性改变等一系列副作用，严重时甚至导致器官衰竭危及生命。

这一困境凸显了研发能够有效富集内源性金属元素的仿生骨支架的重要性，此类支架可在保障生物安全性的同时，构建利于组织再生的局部微环境。

图1 emia-BBS的合成机制及其通过离子介导免疫调控促进原位骨再生示意图（摘自 Advanced Materials ）

受海洋贻贝在金属表面快速强效湿黏附特性的启发，富含L-3,4-二羟基苯丙氨酸的贻贝黏附蛋白不仅具备强大的金属配位结合能力，还因其优异的黏附性、低免疫原性、生物相容性与生物降解性，作为极具潜力的环境友好型生物大分子在生物医学工程研究中备受关注。

此外，贻贝黏附蛋白还可通过氢键、π-阳离子作用及静电相互作用与胶原共组装。因此，贻贝黏附蛋白是功能化仿生骨支架、构建利于内源性细胞相互作用与原位骨再生生物活性表面的理想候选材料。作者基于纳米羟基磷灰石、胶原与贻贝黏附蛋白的共组装，开发出一种内源性金属离子富集-免疫刺激放大仿生骨支架。该支架具备强大的金属微量元素募集能力，且维持了与天然骨相近的杨氏模量、亲水性及表面微纳结构，能够动态智能地调控再生过程，适应不同阶段的骨再生微环境。

在骨修复的早期炎症阶段，该支架可快速捕获内源性金属离子，进而诱导免疫细胞（主要是巨噬细胞）募集，并通过促进巨噬细胞向M2型极化，加速从炎症期向增殖期的过渡。更重要的是，局部募集的金属离子可激活巨噬细胞分泌C-C基序趋化因子配体5，从而引导内源性瘦素受体阳性干细胞归巢。在重塑阶段，该支架通过提供类骨微环境促进瘦素受体阳性干细胞成骨分化，最终实现大尺寸下颌骨缺损的优异原位骨再生。

参考消息：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202507071