Nature子刊：谈攀/洪亮团队开发蛋白质语言模型VenusMine，成功挖掘高效的PET水解酶

塑料废弃物，带来了重大环境挑战，尤其是聚对苯二甲酸乙二醇酯（PET），是当今使用量最大的饮料包装，用于碳酸饮料、饮用水、果汁等包装瓶，还被广泛应用于食品、化工、药品包装等领域。这促使人们研究酶促生物降解技术来应对这些塑料废弃物问题。然而，现有的 PET 水解酶，序列多样性狭窄、性能欠佳，实际应用受限。

近日，上海人工智能实验室青年研究员谈攀联合上海交通大学自然科学研究院/物理天文学院/张江高研院/药学院洪亮教授团队，在 Nature Communications 期刊发表了题为：Harnessing Protein Language Model for Structure-Based Discovery of Highly Efficient and Robust PET Hydrolases 的研究论文。 

该研究发布了用于酶挖掘的蛋白质大模型——VenusMine，该模型融合了蛋白质语言大模型与三维结构分析，通过蛋白质序列、结构和功能之间的隐含映射规则，能在海量的蛋白数据库中高效挖掘同源性低但功能优异的酶分子。 

应用该模型，研究团队成功发现了一系列 PET 水解酶，其中来自 Kibdelosporangium banguiense 的 KbPETase 表现出极高的催化效率和热稳定性，其最适酶活是模板 IsPETase 的 97 倍。

该研究开发了一种基于蛋白质大模型的酶挖掘模型——VenusMine，它将蛋白质语言模型（PLM）与表示树相结合，利用序列信息基于结构相似性来识别 PET 水解酶。

以 IsPETase 的晶体结构为模板，VenusMine 识别并聚类目标蛋白质。候选蛋白进一步通过基于蛋白质语言模型（PLM）的溶解性和热稳定性评估进行筛选，最终选出 34 种蛋白质，然后进行进一步的生化验证。

结果表明，在 30-60 °C的范围内，有 14 种候选蛋白质表现出对 PET 的降解活性。值得注意的是，来自 Kibdelosporangium banguiense 的 PET 水解酶（KbPETase）的熔解温度（Tm）比 IsPETase 高 32°C（该温度越高，蛋白质热稳定性却强），并且在 30-65℃ 范围内显示出野生型 PET 水解酶中最高的 PET 降解活性。KbPETase 的催化效率也超过了 FastPETase 和 LCC。

X 射线晶体学和分子动力学模拟表明，KbPETase 具有保守的催化结构域和增强的分子内相互作用，这支撑了其功能和热稳定性的提升。

总的来说，这项研究展示了一种新颖的深度学习方法，用于发现具有增强性能的天然 PET 水解酶。