Sci Adv：心脏一生的“转录日记”，宋江平等团队揭示衰老轨迹与PRDM16调控枢纽
来源：iNature 2026-07-07 15:13
本研究构建了心脏转录组年龄预测模型，该模型在非衰竭心脏中能紧密追踪时序年龄，并在心肌病中揭示出与加速衰老一致的偏差；提供了涵盖人类心脏全生命周期的全面单核资源，并阐明了与心脏衰老相关的细胞和调控特征。
人类心脏从发育到衰老过程中持续经历转录重塑，然而调控该过程的细胞和调控特征尚未完全明确。
2026年6月17日，中国医学科学院/北京协和医学院宋江平和德国慕尼黑大学Daniel Reichart共同通讯在Science Advances在线发表题为Life-span–dependent transcriptional dynamics of the human heart的研究论文。
该研究构建了包含来自29名个体的54份非衰竭心肌组织（涵盖左、右心室）中442,239个细胞核的单核RNA测序图谱，样本覆盖发育期、成年期和衰老期。在所有主要细胞类型中，作者发现协调一致但具有细胞类型特异性的转录轨迹，这些轨迹在生命历程中趋同于基因表达稳态的渐进性丧失、应激反应和炎症信号传导。
心肌细胞呈现出与年龄相关的独特转录状态，富含衰老和疾病相关特征。调控网络分析鉴定PRDM16为一种转录调控因子，其在心肌细胞中的活性随年龄增长而下降。
在人心肌细胞模型中对PRDM16进行功能扰动可诱导衰老、代谢功能障碍和应激反应，而在老年小鼠心脏中恢复PRDM16平衡则可改善心脏功能并部分逆转衰老相关转录程序。最后，利用全生命周期单核数据，作者构建了心脏转录组年龄预测模型，该模型在非衰竭心脏中能紧密追踪时序年龄，并在心肌病中揭示出与加速衰老一致的偏差。
综上所述，本研究提供了涵盖人类心脏全生命周期的全面单核资源，并阐明了与心脏衰老相关的细胞和调控特征。
从早期胚胎发育到成熟再到衰老，人类生命依赖于持续且协调良好的心脏功能。心脏由多种相互依存的细胞谱系组成，包括心肌细胞、成纤维细胞、内皮细胞、血管细胞和免疫细胞，它们之间的协调交互作用使心脏能够正常收缩、舒张和传导电信号。这些细胞谱系的组成及功能状态在整个生命周期中动态变化。
心脏发育是一个受到紧密调控且高度整合的过程。为满足胚胎日益增长的代谢需求，心脏是胚胎发育第三周最早形成并启动功能活动的器官。尽管早期胚胎心脏的形态学和转录特征已有研究，但对于器官形成后人类胎儿心脏的基因表达全貌，作者了解相对较少。表征胎儿发育后期的转录程序及细胞间交互作用，可能为先天性心脏病和心脏再生提供新的见解。
随着生命周期进入衰老阶段，心脏会经历渐进但持续的转录重塑，这与心脏功能下降以及心脏疾病易感性增加密切相关。衰老是心脏功能障碍发生的主要危险因素，而细胞衰老在心脏对损伤和应激的反应中发挥着重要作用。
尽管存在这些关联，目前预防或逆转心脏衰老的特异性干预措施仍然有限。识别整个生命周期中发生改变的关键基因和通路，可能为维持细胞稳态、减缓与衰老相关的心脏功能衰退提供新的机遇。
图1.人非衰竭胎儿和成人心脏左室和右室的细胞组成和丰度（摘自Science Advances ）
单细胞核RNA测序（snRNA-seq）能够对多种心脏细胞类型的转录状态进行高分辨率分析，包括那些难以通过单细胞技术捕获的心肌细胞。此外，左心室（LV）与右心室（RV）之间的结构和功能差异会影响发育轨迹和衰老过程中的应激反应。然而，目前针对非衰竭人类心脏在整个生命周期（涵盖胎儿发育、成年期及衰老期）并同时包括两个心室的全面单细胞核转录组分析仍然有限。
在本研究中，作者构建了一个覆盖胎儿发育期、成年期及衰老期、并同时包含左心室和右心室的大规模非衰竭人类心脏单细胞核RNA测序数据集。
利用该数据集，作者表征了生命周期中细胞组成和转录特征的变化，识别了与心肌细胞衰老相关的调控特征（如PR结构域蛋白16（PRDM16）），并构建了基于转录组的模型以估算心脏生物学年龄。综上所述，本研究为探索人类心脏发育与衰老提供了全面的数据资源，并为心脏转录组衰老的定量评估建立了一个分析框架。
参考消息：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aeg2614
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