Cell：在单细胞分辨率下揭示小鼠大脑衰老的分子和空间特征

在一项新的研究中，来自美国哈佛大学的研究人员的新发现为我们提供了炎症与随着年龄增长而经历的认知障碍之间的关系的新见解，并表明这可能是一种细胞链式反应的结果。相关研究结果近期发表在Cell期刊上，论文标题为“Molecular and spatial signatures of mouse brain aging at single-cell resolution”。

论文共同通讯作者、哈佛大学化学与化学生物学系教授庄小威（Xiaowei Zhuang）说，“了解衰老是生物医学中最重要的目标之一。这也是一个非常具有挑战性的问题。一个原因是大脑非常复杂。它包含非常高的细胞多样性，许多不同类型的神经元和非神经元细胞形成了复杂的相互作用网络。”

为了研究这样一种复杂的系统，这些作者使用了一种名为MERFISH的成像方法，该方法由Zhuang实验室开发。MERFISH（Multiplexed Error Robust Fluorescence In Situ Hybridization，多重误差稳健荧光原位杂交）不仅能够同时测量细胞中数千种RNA或数千种基因，还可以揭示它们之间的空间关系。

论文共同通讯作者、哈佛大学分子与细胞生物学系教授Catherine Dulac解释说，MERFISH使得科学家们能够生成“基因表达图谱”，研究细胞之间的“邻居关系”。Dulac说，通过MERFISH，“我们不仅可以观察不同年龄的基因表达的变化，还可以观察基因表达的变化，特别是与它们的空间关系有关的细胞类型。”

哈佛大学大三学生William E.Allen和来自其他两名研究人员---Timothy R. Blosser和Zuri A. Sullivan---将这种大视角的方法应用于小鼠大脑，确定了神经元和非神经元细胞在衰老过程中的变化。特别是，这项研究揭示了衰老和炎症以相似和不同的方式以及以空间依赖的方式影响细胞表达基因的方式。

Dulac说，“人们已提出大脑衰老过程的一部分与炎症有关的观点。我们使用的MERFISH实验策略与单细胞RNA测序相结合，使我们能够非常具体、高粒度地观察衰老过程。”

Zhuang说，“我们发现，神经胶质细胞和免疫细胞等非神经元细胞在基因表达和细胞状态方面的变化似乎比神经元更为明显。这些变化在大脑中并不均匀”，并指出皮层下白质比灰质表现出更为明显的变化，特别是在非神经元少突胶质细胞、星形胶质细胞和小胶质细胞中。她说，“由于这些不同的细胞通过在轴突周围产生髓鞘来确保整个大脑中的有效电脉冲，同时为神经元提供代谢支持，调节突触功能，并提供免疫监视，这些变化可能会对神经回路的功能产生直接影响。”

图片来自Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2022.12.010。

Dulac说，“如果少突胶质细胞不健康，开始脱落髓鞘”，这可能会引发连锁反应，影响神经元和非神经元细胞，“基本上会扰乱整个大脑的许多功能”。

Dulac说，这是令人关注的，因为“最终，衰老与认知受损有关，认知受损与神经元功能直接相关。但如果许多变化发生在非神经元细胞中，那么我们可能已经确定了一个多步骤过程，在该过程中，炎症主要影响非神经元细胞，进而导致神经元功能受损。”

破坏这一过程提供了影响（如果不是阻止的话）它的前景。Dulac说，“如果通过生活方式，例如通过饮食、锻炼或其他过程，可以减少与衰老相关的炎症过程，那么大脑衰老和相关损伤也可以减少。”

目前，这些发现为正在进行的研究提供了路线图，这些研究通过MERFISH等技术成为可能。Dulac说，能够“全面采样完整组织中的所有不同类型的细胞和大量基因，提供了丰富的信息资源，可以让我们为未来的研究提出新的假设”。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1. William E. Allen et al. Molecular and spatial signatures of mouse brain aging at single-cell resolution. Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2022.12.010.

2. Fresh insights into inflammation, aging brains
https://medicalxpress.com/news/2023-01-fresh-insights-inflammation-aging-brains.html