Hepatology：安徽医科大学李俊团队发现髓系CD36缺乏通过促进巨噬细胞适应性免疫减轻肝纤维化
来源：iNature 2025-12-26 11:17
CD36驱动的脂质摄取重编程了巨噬细胞代谢，导致铁死亡和适应性免疫功能受损。靶向CD36可恢复巨噬细胞的抗原呈递功能并增强CD8⁺ T细胞活化，从而将CD36确立为肝纤维化的潜在治疗靶点。
肝纤维化是一项全球性的重大健康挑战，然而目前有效的预防和治疗策略仍然有限。肝脏巨噬细胞在纤维化进展中扮演双重角色，是理解其发病机制的核心。
2025年12月16日，安徽医科大学李俊独立通讯在Hepatology 在线发表题为Myeloid CD36 deficiency alleviates hepatic fibrosis by promoting adaptive immunity of macrophage的研究论文。该研究证实，巨噬细胞通过CD36受体吞噬肝星状细胞（HSCs）分泌的脂质，导致脂质过氧化增强、铁死亡发生以及抗原呈递能力下降，从而损害CD8⁺ T细胞功能。相反，CD36缺失通过激活cGAS–STING通路恢复了抗原呈递功能。
单细胞RNA测序进一步揭示，髓系细胞中CD36的缺失上调了巨噬细胞中MHC-I相关基因的表达，并促进了纤维化肝脏微环境中CD8⁺ T细胞的活化。巨噬细胞特异性敲除CD36可保护小鼠免于纤维化进展。
在肝硬化患者中，组织学和血清学分析显示CD36表达升高，这突显了其临床相关性。综上，CD36驱动的脂质摄取重编程了巨噬细胞代谢，导致铁死亡和适应性免疫功能受损。靶向CD36可恢复巨噬细胞的抗原呈递功能并增强CD8⁺ T细胞活化，从而将CD36确立为肝纤维化的潜在治疗靶点。
肝纤维化是由细胞外基质（ECM）蛋白积聚并取代受损正常组织而形成的纤维性瘢痕。1990年至2017年间，全球肝硬化病例数增加了74.5%，肝硬化死亡人数增加了47.15%。随着肝纤维化可逆性概念的提出，多项人体与动物实验研究证实，在去除病因后，肝纤维化可发生自发逆转。巨噬细胞通过捕获和处理来源于肝星状细胞（HSCs）等细胞的抗原、调节免疫应答并可能形成免疫记忆，在纤维化进程中发挥关键作用。
不同亚群的巨噬细胞具有不同功能。Ly6Chi巨噬细胞具有促炎效应，而Ly6Clo巨噬细胞则表现出抗炎及促修复作用。因此，阻断肝纤维化进程或重新激活Ly6Clo巨噬细胞的促纤维化降解效应，可能成为肝纤维化治疗的辅助策略。
CD36是巨噬细胞表面的模式识别受体，可促进脂质与胶原的吞噬作用，从而有助于清除外来病原体。它是一种多功能糖蛋白，拥有多种配体受体，能够与氧化低密度脂蛋白、阴离子磷脂及长链脂肪酸等多种分子结合。近期研究强调了其在炎症与免疫中的作用，包括向T细胞呈递抗原。
此外，CD36可促进巨噬细胞分化，导致CD8+ T细胞发生脂质过氧化并继发铁死亡。同时，它还能通过促进肿瘤中调节性T细胞（Treg cells）对脂质营养的摄取，发挥免疫抑制作用，从而调控其抗肿瘤功能。
模式机理图（图片源自Hepatology ）
本研究揭示，巨噬细胞可通过CD36吞噬肝星状细胞分泌的脂质。值得注意的是，在纤维化肝组织及肝脏巨噬细胞中，CD36表达显著上调。降低CD36表达可通过直接抑制铁死亡来抑制巨噬细胞泡沫细胞形成，从而增强适应性免疫应答的启动。这显著提升了巨噬细胞的吞噬作用与抗原呈递能力，最终阻碍肝纤维化进展。
综上所述，这些发现阐明了CD36在肝纤维化中的临床与生物学意义及其潜在机制。因此，靶向CD36可能成为肝纤维化生物标志物鉴定及治疗干预的一种有前景的策略。
原文链接：
https://journals.lww.com/hep/doi/10.1097/HEP.0000000000001646
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