PNAS：上海交通大学陈赛娟等团队合作发现白血病的“特洛伊木马”策略：干细胞来源的癌细胞“污染”免疫系统，从内部瓦解防御
来源：iNature 2026-02-14 15:50
研究揭示了fTF与AML亚型特异性的先天性和适应性免疫隔室分化缺陷相关，提示免疫细胞间通讯网络的格局发生了改变，这可能促进白血病原始细胞的存活与增殖。
白血病干细胞（LSC）理论上可能同时产生白血病原始细胞和功能失调的免疫细胞，这一可能性目前尚未得到充分探索。
2026年2月6日，上海交通大学陈赛娟，孙晓建，陈竺和Feng Liu通讯在PNAS 在线发表题为HSCs/MPPs as cells of origin with altered differentiation hierarchy impairing immunomicroenvironment in PML::RARA and CBFα/β fusion AML 的研究论文。
该研究利用两种优化的单细胞RNA测序技术，追踪了24例初诊急性髓系白血病（AML）患者中三种主要融合转录因子（fTF）驱动的AML亚型[RUNX1(CBFα)::RUNX1T1、PML::RARA和CBFB::MYH11]的表达情况。作者发现，这些fTF不仅广泛表达于白血病原始细胞中，也表达于分化的髓系和淋巴系细胞中，这表明造血干细胞或多能祖细胞（HSC/MPP）作为LSC，能够传播包括免疫细胞在内的异常细胞分化层级。
DNA荧光原位杂交（FISH）证实了fTF在T淋巴细胞和红系细胞中的存在，而对细胞亚系中继发性突变的靶向测序进一步支持了层级性和逐步性的白血病发生过程。通过追踪接受一线化学治疗后是否复发的患者体内表达RUNX1::RUNX1T1的细胞，作者强调了根除LSC对于实现持续长期完全缓解以及恢复功能性免疫系统（使其能够随时间推移抑制残留病灶）的必要性。
比较性单细胞转录组分析进一步揭示，fTF与AML亚型特异性的先天性和适应性免疫隔室分化缺陷相关，提示免疫细胞间通讯网络的格局发生了改变，这可能促进白血病原始细胞的存活与增殖。
通过对多种推定的fTF阳性细胞群与正常细胞群之间细胞通讯的考察，作者建立了一个基于配体-受体（L-R）相互作用的风险评分模型，该模型具有独立的预后价值。总之，这些发现为LSC的起源细胞以及fTF表达对AML免疫微环境的影响提供了新的见解。
肿瘤发生是一个由遗传学病变驱动的复杂过程，这些病变促进了克隆性细胞扩增、分化改变以及癌细胞与微环境细胞之间的细胞间通讯。就起源细胞及癌症-微环境关系而言，白血病代表了一类独特的癌症，因为白血病细胞和免疫微环境细胞均属于造血系统，甚至可能源自同一造血干细胞（HSC）。然而，造血干细胞、白血病细胞与免疫细胞之间复杂的分化关系及交互作用尚未被完全阐明。
白血病干细胞（LSCs）被认为是白血病从头发生的起始细胞，残留的白血病干细胞可导致治疗后复发。此外，多项研究表明，白血病干细胞似乎不仅能建立白血病原始细胞的层级结构，还能产生某些成熟的髓系和/或淋巴系细胞亚群，这些亚群可能潜在地干扰常驻免疫细胞的功能。因此，系统性地理解白血病干细胞的分化能力及其对免疫微环境的影响，对于揭示白血病的发病机制和治疗反应至关重要。
急性髓系白血病（AML）是一种高度异质性的血液系统恶性肿瘤，具有多样的临床、遗传学和形态学特征。
尽管存在统一的诊断标准[骨髓（BM）中白血病原始细胞>20%]，但不同AML亚型表现出截然不同的特点。例如，由t(15;17)及其产生的PML::RARA融合基因驱动的急性早幼粒细胞白血病（APL）表现为高度颗粒化的早幼粒细胞浸润；而具有t(8;21)并产生RUNX1 [核心结合因子（CBF）复合物的α亚基，CBFα]::RUNX1T1的AML则表现出异质性的白血病细胞，范围从原始粒细胞到具有不同程度异型增生的分化粒细胞。
具有inv并导致CBFB（CBF的β亚基，CBFβ）::MYH11融合的AML则表现出单核细胞和粒细胞分化，包括异常嗜酸性粒细胞。这三种融合基因编码三种不同的融合转录因子（fTFs），据信它们会在特定阶段损害造血分化，并可作为诊断标志物和潜在的治疗靶点。
重要的是，PML::RARA和CBFB::MYH11 AML分别对维甲酸/三氧化二砷和蒽环类/阿糖胞苷治疗显示出良好的反应，而RUNX1::RUNX1T1 AML对当前治疗的反应则相对中等。因此，在这些AML亚型之间开展全面的比较研究，重点关注其融合转录因子在异质性细胞群体内的分布和功能，对于阐明其独特的生物学特性、并为AML的精确风险分层和个体化治疗提供见解至关重要。
AML亚型融合基因转录物的scRNA-seq分析和检测（图片源自PNAS ）
近年来，单细胞RNA测序（scRNA-seq）技术与基因分型技术的结合，使得对AML遗传突变的详细检测成为可能，从而厘清了克隆关系和白血病细胞分化。本研究优化了两种正交的单细胞RNA测序技术，构建了一个涵盖三种AML亚型、24例患者骨髓样本中融合转录因子表达的综合且可比较的单细胞图谱。
值得注意的是，作者发现融合转录因子不仅限于白血病原始细胞，在分化的髓系细胞（例如单核细胞、树突状细胞和红系细胞）以及淋巴系细胞（例如T细胞、NK细胞和B细胞）谱系中也能检测到。这一发现要求作者重新评估源自白血病干细胞的分化层级结构，并探索不同融合转录因子阳性和阴性细胞群体之间的细胞间通讯，这可能为理解白血病与微环境的交互作用提供新的视角。
原文链接：https://doi.org/10.1073/pnas.2526334123
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