Autophagy：中山大学戎利民等团发现促进脊髓损伤后的神经元存活的调控新机制

脊髓损伤（SCI）是一种预后不良的中枢神经系统（CNS）严重损伤。流行病学调查显示，全球范围内每百万人中约有23人受到SCI的显著影响。尽管进入21世纪后，SCI受累人群的特征发生了显著变化，但其发病率始终维持在较高水平。

我国SCI患者数量逐年增加，年发病率高达每百万人60例。尽管近年来基础与临床研究不断取得进展，但SCI后神经再生障碍仍是实现神经功能恢复的关键限制因素。

SCI的机制包含两个不同阶段：原发性损伤以及由多种病理过程介导的继发性损伤。在继发性损伤阶段，炎症反应的激活与免疫细胞的浸润导致神经元细胞器功能障碍及微环境破坏。作者先前的研究发现，SCI后微环境中活性氧（ROS）易于积聚，且神经元发生一种以脂质沉积为特征的死亡形式。

神经元内脂质沉积的主要储存形式是脂滴（LDs）。神经元具备两种LD清除机制：脂解是通过脂质降解酶介导的酶促反应清除特定脂质，而脂噬则依赖溶酶体-自噬途径吞噬多余脂质。考虑到SCI早期自噬-溶酶体系统功能显著受损，作者推测受损的溶酶体可能是导致神经元无法清除积聚LDs的重要因素。然而，SCI后神经元脂质沉积与溶酶体功能障碍之间的关系尚不明确。

既往研究揭示，SCI后活化的PLA2G4A/cPLA2（磷脂酶A2，IVA组（胞质型，钙依赖性））会与溶酶体膜结合。该结合过程触发膜磷脂成分的降解与破坏，导致膜孔尺寸增大，引发溶酶体膜通透性（LMP）增加，溶酶体内容物继发释放至细胞质中。

溶酶体膜上磷脂水解后产生的溶血磷脂产物同样具有膜穿孔特性，从而加剧LMP损伤，加速溶酶体蛋白酶进入细胞质，破坏溶酶体功能并导致神经元死亡。显然，维持溶酶体膜完整性以调控细胞微环境对于SCI后的恢复至关重要。然而，如何提升溶酶体稳定性、减轻损伤后的溶酶体损伤仍不清楚。

模式机理图（图片源自Autophagy ）

发生严重LMP的溶酶体可通过溶酶体自噬（lysophagy）被选择性降解，而相对轻微的LMP则可通过更快速的膜修复途径得以稳定。目前已发现两种膜修复途径。其一是运输所需内体分选复合物（ESCRT）途径，其中ESCRT-0负责识别并结合泛素化膜蛋白，促进ESCRT-I至IV复合物的组装，并借助VPS4介导的ATP水解来改变膜曲率，从而实现溶酶体膜修复。

第二条途径是磷酸肌醇启始的膜拴系与脂质转运（PITT）途径，其中PI4K2A（磷脂酰肌醇4-激酶2α型）促进内质网-溶酶体交互作用以进行脂质转运，从而影响溶酶体膜修复。此外，Simons等人报道，pi4k2a-/-小鼠表现出进行性神经系统疾病，组织学分析显示其周围神经正常，但脊髓上下行传导束存在显著的轴突变性。PI4K2A显然在CNS中发挥着关键作用。然而，其是否通过稳定溶酶体膜对神经元产生神经保护作用，目前尚属未知。

本研究揭示了PI4K2A在SCI后神经元内源性溶酶体修复过程中的关键作用。机制上，PI4K2A通过与内质网脂质转运蛋白OSBPL6/ORP6的交互作用，介导磷脂酰丝氨酸（PS）转运以进行溶酶体膜修复。此外，经PI4K2A修复的溶酶体进一步增强了神经元的脂噬能力，减少了由LMP引起的LDs增加，从而缓解了神经元脂质稳态失调。这两种互补机制协同抑制了神经元死亡。

在体实验中，通过在小鼠SCI模型中过表达神经元PI4K2A，以OSBPL6及PS依赖的方式减轻了神经元死亡并促进了功能恢复。作者的研究结果凸显了PI4K2A-OSBPL6/ORP6-PS轴作为SCI后溶酶体修复途径的关键介导者，使其成为增强CNS疾病内源性细胞内修复机制的一个潜在治疗靶点。

原文链接：https://doi.org/10.1080/15548627.2026.2619576