清华大学刘翔宇团队最新Cell
来源：iNature 2026-01-30 14:17
这一发现揭示了 GPCR 调控的独特机制，为针对 GPCR 的治疗药物的开发开辟了新的途径。
大约三分之一的临床药物是通过 G 蛋白偶联受体（GPCR）来发挥治疗作用的，这凸显了其在治疗方面的巨大重要性。调节 GPCR 活性的新方法有可能产生独特的药理学特征。传统上，GPCR 下游的 G 蛋白和β-阻断蛋白信号通路被认为是相互排斥的。
2026年1月27日，清华大学刘翔宇及许心宇共同通讯在Cell 在线发表题为A GPCR-G protein-β-arrestin megacomplex enabled by a versatile allosteric modulator的研究论文，利用内部开发的生存压力选择（SPS）方法，一个用于发现 GPCR 激动剂的高通量平台，研究人员发现了一种能稳定 GPCR - G 蛋白 - β-阻断蛋白超复合体的变构配体，从而在内化后介导持续的受体信号传导。
令人惊讶的是，这种化合物atazanavir在多个 A 家族 GPCR（包括 GPR119、β1AR 和 β2AR）中都表现出泛受体激活作用，证明了这种调节机制的广泛适用性。这一发现揭示了 GPCR 调控的独特机制，为针对 GPCR 的治疗药物的开发开辟了新的途径。
G 蛋白偶联受体（GPCRs）是细胞表面受体家族中规模最大的一类，也是美国食品药品监督管理局（FDA）批准的药物靶点中最成功的类别。通常情况下，GPCR 的激活会触发 G 蛋白信号传导，而这种信号传导会通过受体被 G 蛋白激酶（GRKs）和β-抑制蛋白（βarrs）磷酸化以及它们与磷酸化受体的结合而终止。βarr 的结合会促使受体从细胞膜内向内体移动。
已有多项关于 GPCR-βarr 复合物结构的报道，这些结构显示βarr 与 GPCRs 的细胞内跨膜核心结合，该结合位点与 G 蛋白结合位点重叠。
这些结构解释了βarr 如何与 G 蛋白竞争并终止 G 蛋白信号传导，这一过程对于严格调控 G 蛋白信号传导的强度和持续时间至关重要。然而，在某些情况下，βarr 介导的去激活可能会削弱 GPCR 药物的疗效，因为长时间的 G 蛋白信号传导是更理想的。偏好的激活 G 蛋白通路而非βarr通路的偏心激动剂可能使 G 蛋白激活持续或延长。
文章模式图（图源自Cell ）
基于它们对βarr的不同亲和力，GPCRs 通常被分为 A 类（短暂的βarr结合者）和 B 类（稳定的βarr结合者）。某些 B 类 GPCRs，包括甲状旁腺激素受体 1 型（PTH1R）和加压素受体 2 型（V2R），已被报道能够持续地在较长时间内介导 G 蛋白信号传导，即便它们被内化到细胞内结构中也是如此。
这种持续激活取决于形成一种非标准的 GPCR-G 蛋白-βarr 大复合物，其中βarr 采用一种与 G 蛋白兼容的结合模式，大概是为了保持受体的细胞内凹槽对 G 蛋白的可及性以进行相互作用。
长期以来，这种大复合物的形成以及由此产生的持续信号传导一直被认为是 B 类 GPCRs 的内在特性，因为它们具有较高的βarr亲和力。此前尚未报道过合成激动剂（无论是正性或反向激动剂）能够通过大复合物诱导 A 类 GPCRs 的持续 G 蛋白信号传导。
该研究确定atazanavir是 GPR119 的正反向激动剂调节剂（PAM）。药理学研究显示，atazanavir能广泛激活多种 GPCRs，将其归类为泛 PAM 类物质。更重要的是，atazanavir促进了 GPCR - G 蛋白 - βarr 大复合体的形成，使得细胞内空间中的 G 蛋白信号得以持续传递，并将这种信号模式扩展至之前被认为无法实现此类行为的 A 类 GPCRs。这项研究揭示了 GPCR 调控的独特机制，并为针对 GPCR 的药物开发开辟了充满希望的途径。
参考消息：https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)01436-9
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