Cell：新研究发现NLRC5触发细胞广泛凋亡机制

先天性免疫系统负责保护人体免受可能导致疾病或感染的威胁。该系统依靠先天性免疫传感器来检测和传递有关这些威胁的信号。先天性免疫系统应对威胁的主要策略之一是通过细胞死亡。在一项新的研究中，来自圣犹大儿童研究医院的研究人员发现NLRC5 作为先天性免疫传感器触发细胞死亡，发挥着以前未知的作用。这些研究结果展示了 NLRC5 如何驱动一种突出的炎症细胞死亡类型，即广泛凋亡（PANoptosis）。这一认识对开发靶向NLRC5的疗法来治疗感染、炎症性疾病和衰老具有重要意义。相关研究结果于2024年6月14日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“NLRC5 senses NAD+ depletion, forming a PANoptosome and driving PANoptosis and inflammation”。

根据威胁的不同，先天性免疫感应器可以组装出诸如炎性体或广泛凋亡体（PANoptosome）等复合体。炎性体可被视为快速激活的紧急广播系统，而广泛凋亡体则更像一个应急反应单元，通常会整合更多的信号和成分来应对威胁。先天性免疫传感器如何发挥作用——是什么触发它们采取行动，这一直是个谜，几十年来科学家们一直在破解这个谜。

核苷酸结合寡聚化结构域样受体（nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor, NLR）是参与炎症信号传导的一大类重要分子。一般认为，它们的功能是作为检测威胁的先天免疫传感器发挥作用。然而，人们还不了解几种 NLR在检测威胁中的具体作用。在这项新的研究中，这些作者进行了一次大筛查，测试了一种特定的 NLR，即NLRC5，看看是什么威胁激活了它。通过他们的努力，他们发现烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）——一种产生能量所必需的分子的耗竭会通过广泛凋亡引发 NLRC5 介导的细胞死亡。

论文通讯作者、圣犹大儿童研究医院免疫学系副主任Thirumala-Devi Kanneganti博士说，“免疫学和先天性免疫领域最大的问题之一是NLR家族的各种成员在感知什么，它们的功能是什么。NLRC5曾是一个神秘的分子，但如今我们有了答案——它正作为一种先天性免疫传感器和细胞死亡调节剂起作用，通过形成一种蛋白复合体来驱动炎症性细胞死亡，即广泛凋亡。”

确定触发NLRC5的分子

Kanneganti 实验室进行了严格的筛选，以弄清是什么威胁触发了 NLRC5。这包括研究细菌和病毒等病原体，以及由感染或模拟感染或损伤或疾病的原因释放的病原体相关分子模式（pathogen associated molecular pattern, PAMP）和损伤相关分子模式（damage associated molecular pattern, DAMP），以及细胞因子（免疫信号分子）等其他危险信号。

这些作者还研究了血红蛋白中负责携带氧气的成分——血红素（heme）。感染或疾病会导致红细胞破裂，这一过程被称为溶血（hemolysis）。这会将血红蛋白释放到血液中。当血红蛋白分解为它的各种成分时，会释放出游离血红素，其中已知游离血红素会导致严重的炎症和器官损伤。他们测试了病原体、PAMP和 DAMP的多种不同组合，以确定 NLRC5 是否是作出反应所必需的。

论文共同第一作者、圣犹大儿童研究医院免疫学系博士 Balamurugan Sundaram 说，“在我们测试的所有组合中，我们发现血红素与PAMPs或细胞因子的组合能特异性诱导 NLRC5 依赖性炎症细胞死亡，即广泛凋亡。我们的研究结果首次表明，NLRC5 是溶血反应所必需的，而溶血反应可能发生在感染、炎症性疾病和癌症期间。”

能量耗竭触发 NLRC5 功能

在确定了引发NLRC5依赖性炎症细胞死亡的含血红素PAMP、DAMP和细胞因子组合后，这些作者进一步研究了NLRC5是如何受到调控的。他们发现NAD水平会驱动NLRC5蛋白的表达。如果 NAD 消耗殆尽，就会发出警报：免疫系统应该识别出某种威胁。他们发现NLRC5 能感知 NAD 的耗竭，从而触发广泛凋亡。

图片来自Cell, 2024, doi:10.1016/j.cell.2024.05.034

论文共同第一作者、圣犹大儿童研究医院免疫学系的 Nagakannanan Pandian 博士说，“通过补充 NAD 前体——烟酰胺，我们减少了 NLRC5 蛋白表达和广泛凋亡。我们的研究结果表明，烟酰胺有助于治疗炎症性疾病。”

这些作者还发现NLRC5与NLRP12处于NLR网络中，它们与其他细胞死亡分子一起形成NLRC5-广泛凋亡体（NLRC5-PANoptosome）复合物，从而引发炎症细胞死亡。这一发现是在 Kanneganti 实验室之前展示了 NLRP12 在广泛凋亡中的作用的研究基础上取得的。

很有希望的治疗开发靶点

NLR 与感染、炎症、癌症和衰老等疾病相关。这使它们成为开发新型疗法的诱人靶点。Kanneganti 实验室的研究表明剔除Nlrc5 可以通过广泛凋亡防止炎症性细胞死亡，并防止溶血性和炎症性疾病模型中的病理变化，这使得 NLRC5 成为具有令人兴奋的治疗前景。

Kanneganti说，“我们获得的有关先天性免疫传感如何发挥作用的基础知识可以应用于多种疾病和病症。对于这些没有靶向疗法的疾病（比如衰老、传染病、炎症性疾病）而言，这可能是一种选择。”（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Balamurugan Sundaram et al. NLRC5 senses NAD+ depletion, forming a PANoptosome and driving PANoptosis and inflammation. Cell, 2024, doi:10.1016/j.cell.2024.05.034.