Adv Sci：四川大学唐远姣等团队开发生物催化纳米调控剂，恢复类风湿性关节炎中的关节氧化还原免疫稳态

类风湿性关节炎（RA）是一种慢性系统性疾病，主要表现为多关节炎症，最终可能导致关节破坏和畸形。然而，现有的治疗药物无法实现软骨保护。因此，促进类风湿关节炎软骨保护一直是临床挑战，探索实现软骨保护的新方法尤为必要。RA患者关节滑膜厚度显著增加，这一现象由成纤维样滑膜细胞与巨噬细胞浸润所引发，这些细胞会释放促炎细胞因子，进而加重滑膜增生，诱发炎症反应与组织损伤。

关节炎症细胞的浸润和局部需氧量增加导致关节滑膜组织缺氧，进而导致缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）上调，进而通过上调血管内皮生长因子（VEGF）促进血管生成，加速盘状肌的RA形成。同时，炎症性滑膜组织中巨噬细胞的促炎M1表型可以促进多种促炎因子的表达，这些因子也与活性氧物种（ROS）的生成呈正相关。因此，清除ROS、缓解缺氧、减少新生血管形成和重编程巨噬细胞，可以成为RA治疗的有效策略。

天然酶催化清除ROS是一种关键的生化反应，有助于组织发育和保护中保持氧化还原平衡。然而，天然CAT直接应用于治疗炎症性疾病面临诸多挑战，包括抗原性、施后稳定性差以及可扩展性问题，促使人们更加关注人工酶拟催化活性的开发。本研究选用金属有机框架（MOF）作为载体材料，该材料具有比表面积大、可通过调控合成实现微孔结构可调以及催化潜力优异等诸多优势。

研究团队的先前研究表明，钌（Ru）复合物具有优异的抗氧化样活性。基于此，研究将Ru掺杂于锆基金属有机框架（ZrMOF）表面，制备得到Ru@ZrMOF复合材料，该材料具备更优异的CAT模拟活性与更高的催化效率。近年来的研究显示，具备CAT模拟活性的纳米材料可通过下调HIF-1α的表达、促进巨噬细胞从M1表型向M2表型转化，在RA治疗中展现出显著潜力；巨噬细胞向抗炎M2表型极化后，促炎标志物的表达会随之降低，而抗炎标志物的表达则会显著升高。

此外，间充质干细胞来源的细胞外囊泡（MSC-EVs）可有效调控巨噬细胞从促炎M1表型向抗炎M2表型转化，从而延缓疾病进展。

MSC被发现在促进骨骼和软骨修复及组织再生方面具有治疗效果。EVs是一类由细胞膜脱落或细胞主动分泌产生的脂质双分子层膜性囊泡，是介导细胞间通讯的重要载体。MSC-EVs可通过递送多种生物活性因子，模拟MSC 的软骨修复功能，具体表现为抑制软骨细胞过度凋亡、促进软骨细胞增殖分化、维持软骨细胞表型以及调控软骨基质代谢。

MSC-EVs具有生物相容性好、免疫原性低、生物屏障穿透能力强以及体内循环半衰期长等优势，使其在RA 治疗中极具应用价值。不仅如此，MSC-EVs还能增强药物递送效率，提高药物在炎症部位的滞留量，是实现RA 靶向治疗的理想载体。因此，在Ru@ZrMOF 表面包覆天然 EVs，可显著提升该复合材料的生物相容性与靶向能力，并发挥软骨保护作用。

Ru@ZrMOF/EVs的构建示意图及治疗机制（摘自Advanced Science）

本研究设计了一种简便且新颖的策略，将 EVs 包覆于 Ru@ZrMOF 表面制备得到 Ru@ZrMOF/EVs 复合材料，该材料兼具软骨保护作用与生物催化清除 ROS 的功能，可高效抑制 RA 的炎症反应。

研究者系统探究了 Ru@ZrMOF/EVs 的治疗优势，重点分析其靶向递送至炎症关节的能力、ROS 清除效能、巨噬细胞极化调控作用及抗炎效果。RA 动物模型体内实验进一步证实了 Ru@ZrMOF/EVs 的治疗功效，结果显示该治疗方案可减轻 RA 关节炎症、减少骨侵蚀与软骨降解，并抑制炎症关节内的异常血管新生。

综上，本研究提供了充分的实验证据，证实 Ru@ZrMOF/EVs 可有效减轻炎症反应、保护软骨组织并抑制血管翳形成，为 RA 的治疗提供了一种极具前景的新策略。