线粒体 RNA“越狱”引爆炎症！Nat Commun：梅奥诊所破解“僵尸细胞”驱动脂肪肝的关键密码

随着全球肥胖率持续攀升，代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）已成为日益严峻的公共健康威胁，不仅是肝纤维化、肝癌的主要诱因，更逐渐成为肝移植的首要原因之一。这种疾病的核心特征是肝脏持续炎症与瘢痕形成，若得不到有效干预，往往会向终末期肝病进展。

近日，梅奥诊所的研究团队在《Nature Communications》上发表突破性研究，首次揭示了衰老 "僵尸细胞"（senescent cells）驱动 MASH 的关键机制——线粒体 RNA（mtRNA）的胞质泄漏，为这类难治性肝病提供了全新治疗靶点。

所谓 "僵尸细胞"，是指那些因衰老、DNA 损伤或化疗等刺激而进入不可逆生长停滞状态的细胞。它们虽不再分裂，却会持续分泌大量促炎因子、趋化因子和基质降解蛋白，形成衰老相关分泌表型（SASP），如同 "僵尸" 般不断释放毒性信号，损害周围健康组织。年轻时，免疫系统能及时清除这些细胞，但随着年龄增长或代谢紊乱，它们会在肝脏等组织中大量堆积，成为慢性炎症和组织损伤的 "隐形推手"。

此前研究多聚焦于直接清除 "僵尸细胞"，而梅奥诊所的团队则另辟蹊径，深入探究了这些细胞如何发出有害信号，为精准干预提供了新视角。

研究团队发现，"僵尸细胞" 的核心破坏力源于线粒体的 "内部叛变"：正常情况下被禁锢在线粒体内的双链线粒体 RNA（mtdsRNA）会发生泄漏，逃入细胞质中。与核 RNA 不同，mtdsRNA 缺乏关键的核苷修饰，结构上与病毒 RNA 相似，极易被细胞的天然免疫传感器识别为 "危险信号"。

具体而言，这些逃逸的 mtdsRNA 会特异性结合细胞质中的 RNA 传感器RIG-I和MDA5，触发这两种蛋白的寡聚化，进而诱导线粒体抗病毒信号蛋白（MAVS）形成功能性聚集体——这一过程是激活下游炎症通路的关键步骤。最终，通过激活 NF-κB 和 IRF3 等转录因子，引发强烈的 SASP 反应，持续招募免疫细胞浸润肝脏，加剧炎症和纤维化。

而这场 "RNA 越狱" 的幕后推手，是两种名为 BAX 和 BAK 的促凋亡蛋白。研究证实，BAX 和 BAK 会在衰老细胞的部分线粒体膜上形成微小孔道（即微小线粒体外膜通透性，miMOMP），正是这些孔道为 mtdsRNA 的泄漏提供了物理通道。有趣的是，BAX 在这一过程中扮演了更关键的角色——单独抑制 BAX 就能显著降低 IL-6、IL-8 等核心 SASP 因子的表达，而抑制 BAK 的效果则微乎其微。

进一步的转录组分析显示，BAX/BAK 缺失与 MAVS 沉默会共同下调 32 个 SASP 相关基因，其中 30 个均为 NF-κB 的靶基因，表明线粒体应激信号最终会通过 NF-κB 通路收敛，放大炎症效应。

为验证这一机制的体内相关性，研究团队构建了 MASH 小鼠模型：给小鼠喂食高果糖、高脂肪、高胆固醇（FFC）饮食 24 周，成功诱导出肝脏衰老、炎症和纤维化表型。随后，通过基因编辑或 AAV 病毒介导的肝细胞特异性敲除，抑制 BAX/BAK 或 MAVS 的功能，结果令人振奋：小鼠肝脏中的 RNA 传感器（RIG-I、MDA5、TLR3）表达显著降低，纤维化标志物（TIMP1、Col1a1）和促炎因子（CCL2、CXCL10）水平下降，CD68 ⁺ 巨噬细胞浸润减少，肝脏组织功能得到明显改善。更重要的是，这种干预并未影响细胞衰老本身的生长停滞特性，避免了干扰衰老细胞的肿瘤抑制功能，安全性更具优势。

值得关注的是，这项研究还揭示了线粒体核酸信号的复杂性：除了已知的线粒体 DNA（mtDNA）泄漏激活 cGAS-STING 通路，mtdsRNA 的 "越狱" 构成了另一平行的炎症驱动轴。这两种核酸信号既会协同放大 SASP 效应，又各自调控不同的炎症基因模块，形成多层次的促炎网络。此外，研究团队还发现，抑制线粒体 RNA 聚合酶（POLRMT）阻止 mtdsRNA 合成，同样能有效抑制 SASP，这为开发小分子药物提供了新的思路。

"随着年龄增长，僵尸细胞会在体内不断积累，成为多种年龄相关疾病的共同推手。" 该研究的资深作者 João Passos 博士表示，"我们的发现表明，无需清除僵尸细胞，只需阻断其有害信号的释放，就能平息失控的炎症，延缓 MASH 等疾病的进展。这种靶向机制的策略，有望同时惠及多种与衰老相关的炎症性疾病。"

目前，研究团队正进一步开发技术，以实现对体内 "僵尸细胞" 的空间定位与精准干预。这项研究不仅为 MASH 提供了全新的治疗靶点（如 BAX/BAK、MAVS、POLRMT），更刷新了我们对衰老细胞致病机制的认知——线粒体 RNA 的胞质泄漏是连接细胞衰老与慢性炎症的关键桥梁。

未来，针对这一通路的药物研发，或将为 MASH 患者带来避免肝移植、阻断疾病进展的新希望，也为其他年龄相关炎症疾病（如心血管病、神经退行性疾病）的治疗提供宝贵借鉴。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Stella Victorelli et al, Mitochondrial RNA cytosolic leakage drives the SASP, Nature Communications (2025). DOI: 10.1038/s41467-025-66159-z.