Nat Commun：科学家识别出有望帮助开发人类2型糖尿病疗法的新型潜在靶点

近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“Maladaptive positive feedback production of ChREBPβ underlies glucotoxic β-cell failure”的研究报告中，来自西奈山伊坎医学院等机构的科学家们通过研究识别出了一种能保护和再生胰腺β细胞的特殊治疗性靶点，胰腺β细胞能帮助机体产生并分配胰岛素；这一研究或能帮助预防机体胰岛素耐受从而对全球数百万人带来重大的健康益处。

所有主要的糖尿病形式都是由于不充足的胰腺β细胞量所引起的，当体内的血糖水平上升时，比如对高脂肪饮食产生反应，胰腺β细胞就能通过产生并释放更多胰岛素从而来产生反应，并会使得机体血糖水平得到控制，但长期的高血糖（所谓的高血糖症）会损伤胰腺β细胞产生并分泌胰岛素的能力，进而就会导致一种恶性循环，即不断增加机体葡萄糖的水平且不断降低机体胰腺β细胞的功能，从而导致β细胞死亡，这一现象称之为“葡萄糖毒性现象”（glucose toxicity），因此，保护和再生胰腺β细胞是糖尿病的一个治疗目标。

这篇研究报告中，研究人员发现了一种似乎能参与β细胞的保护和再生的分子机制，其主要涉及碳水化合物反应元素结合蛋白（ChREBP），这种蛋白质的高活性异构体ChREBPβ的产生对于产生较多的胰腺β细胞从而应对因高脂肪饮食或明显葡萄糖暴露所引起的机体胰岛素需求量增加非常必要，然而，长期增加的葡萄糖代谢或许就会导致一种恶性循环，即ChREBPβ被过度生产，从而就会导致胰腺β细胞的葡萄糖毒性以及随后的死亡。研究者发现，通过增加该蛋白的另外一种形式—ChREBPα的表达，或通过激活小鼠和人类胰腺β细胞中的核因子-红细胞因子2（Nrf2，一种能保护细胞免受氧化性损伤的特殊蛋白）或许就能抵消ChREBPβ的影响和研究人员所观察到的β细胞的死亡，从而就能保存β细胞的细胞量。

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35908073/

研究者Donald Scott说道，从传统上来讲，ChREBP被认为是具体葡萄糖毒性的介导子，但我们注意到了一种形式，即ChREBPa似乎能保护β细胞。通过利用研究人员所开发的工具就能帮助他们独立地分析这些异构体，结果发现，ChREBPβ在β细胞的逐渐破坏过程中发挥了关键作用，因此，研究者认为其或许就是人类机体高血压和葡萄糖毒性的一个标志。然而研究人员发现，如果去除ChREBPβ或药理学地抵消其功能，或许就能减缓葡萄糖毒性的影响并保护这些细胞，这一激动人心的发现或许就能创造一种机会来帮助开发靶向作用这一分子机制的制剂，从而有效阻断ChREBPβ的产生并保护β细胞的细胞量；这一研究结果不仅能帮助解决多年来困扰糖尿病研究人员的挑战，还能预防2型糖尿病患者因β细胞量的缺失所引发的胰岛素依赖，而这将会明显影响患者的治疗效果和生活质量。

基于这些研究发现，研究人员非常感兴趣分析1型糖尿病患者机体中ChREBPβ的过量产生所带来的影响，1型糖尿病和2型糖尿病的不同之处在于患者机体的胰腺并不会产生任何胰岛素，于是研究人员非常感兴趣找出更多可能阻断ChREBPβ产生的分子机制，从而预防葡萄糖毒性和随后的β细胞死亡；此外，研究人员还计划进一步深入研究来阐明是否在本文中所观察到的恶性循环也会发生在ChREBPβ表达的其它组织中，比如肾脏、肝脏和脂肪组织，或者机体脂肪组织，从而就会导致糖尿病并发症发生。

本文研究结果是研究人员通过汇集RNA测序、三维成像和生物信息学等研究领域的专业知识而实现的，相关研究发现提供了坚实的基础，从而就能保护现有的β细胞量并帮助开发新型治疗性策略来成功预防成千上万名2型糖尿病患者进展为胰岛素依赖。综上，本文研究结果表明，无论是适应性还是非适应性的，ChREBPβ蛋白都是决定β细胞命运的一个重要因素以及保护糖尿病患者机体中胰腺β细胞的潜在靶点。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Katz, L.S., Brill, G., Zhang, P. et al. Maladaptive positive feedback production of ChREBPβ underlies glucotoxic β-cell failure. Nat Commun 13, 4423 (2022). doi：10.1038/s41467-022-32162-x