Nature：崔志成等人首次拍摄细胞“生长开关”启动全程：mTORC1在溶酶体膜经历精密装配，整合双信号

雷帕霉素复合物1 （mTORC1）的机制靶点整合生长因子（GF）和营养信号，刺激与细胞生长相关的合成代谢过程，抑制分解代谢过程，如自噬。GF信号通过结节性硬化症复合体调节溶酶体定位的富集于大脑小GTPase RAS同源物（RHEB）。RHEB-GTP直接结合mTORC1的mTOR激酶亚基，通过诱导大规模的构象变化来变构激活该激酶。

2025年9月17日，加州大学伯克利分校James H. Hurley团队（崔志成为第一作者）在Nature 在线发表题为“Structural basis for mTORC1 activation on the lysosomal membrane”的研究论文，该研究用RHEB、RAGs和Regulator重组了mTORC1在细胞膜上的活化。冷冻电子显微镜显示RAPTOR和mTOR直接与膜相互作用。

膜锚的充分参与是mTOR激酶活性位点催化残基的最佳定位所必需的。来自GF和营养物质的汇聚信号驱动mTORC1募集到溶酶体膜上并在溶酶体膜上激活，这一过程分为四个步骤，包括：(1)RAG–Ragulator -驱动的募集到溶酶体膜~100 Å范围内；(2) RHEB驱动募集~40 Å范围内；(3) RAPTOR-膜接合和中间酶活化；(4) mTOR-膜接合和全酶激活。RHEB和膜结合导致充分的催化激活，并在结构上解释了GF和营养信号在溶酶体中的整合。

RHEB是mTORC1典型底物磷酸化所必需的，包括介导mTORC1刺激蛋白质合成的核糖体蛋白S6激酶（S6K）和真核翻译起始因子4e结合蛋白1 (4E-BP1)，而对于非典型底物的磷酸化，如转录因子EB (TFEB)， RHEB是必不可少的。RHEB存在于细胞中，估计浓度为650 nM，但需要100 μM的可溶性RHEB -鸟苷三磷酸（GTP）才能在溶液中激活mTORC1的一半。因此，mTORC1最基本的激活剂RHEB的生理浓度与体外生化之间的差异大于两个数量级。

RHEB被法酰化，这是mTORC1激活所必需的，并且负责将RHEB靶向溶酶体。尽管受体-PI3K–AKT 信号通路起源于质膜，但RHEB向mTORC1信号通路仅发生在溶酶体的细胞质表面。在氨基酸充足的条件下，mTORC1通过RAS相关的GTP结合（RAG） GTP酶RAGA-RAGD被招募到溶酶体中。RAG具有异源二聚体的功能，RAGA或RAGB与RAGC或RAGD配对。活性RAG二聚体由RAGA-GTP或RAGB-GTP和RAGC-鸟苷二磷酸（GDP）或RAGD-GDP组成，通过结合其RAPTOR亚基将mTORC1招募到溶酶体中。

mTORC1–RHEB–RAG–Ragulator–4E-BP1在膜上的冷冻电镜结构（图源自Nature ）

反过来，RAG通过五聚体调节复合体，特别是通过其肉豆酰化和棕榈酰化的LAMTOR1亚基，被招募到溶酶体膜上。氨基酸依赖性mTORC1通过RAG和Ragulator募集到溶酶体，使mTORC1接近RHEB-GTP的溶酶体结合池。对溶酶体定位和RHEB参与的双重依赖是GF信号的逻辑“与”门，也是蛋白质合成和细胞生长之前的生物合成前体的充足池。这个生理上至关重要的AND门如何在结构水平上被组织和实现是未知的。

该研究提出溶酶体膜本身可能是协调AND门的缺失环节，并补偿RHEB-GTP激活mTORC1所需的两个多数量级的浓度。最近证明了单粒子冷冻电镜（cryo-EM）重建脂质体结合外周蛋白组装体的可行性。这促使研究人员重构了RHEB和RAGA–RAGC–Ragulator 在脂质体上mTORC1的协同激活，并阐明了其结构基础。

总结而言，这项研究如同为细胞最重要的生长控制机器拍摄了一部超高清的“启动教学片”。它不仅展示了mTORC1是如何一步步被组装和激活的，更揭示了“生长信号”与“营养信号”这两把“钥匙”是如何在特定的“锁孔”（溶酶体膜）中协同转动，最终打开细胞合成代谢大门的。这是信号转导与结构生物学结合的典范，将我们对细胞生长调控的理解提升到了全新的时空精度水平。

参考消息：https://www.nature.com/articles/s41586-025-09545-3