东南大学高山团队最新Cell子刊
来源：iNature 2026-01-21 10:09
该研究发现，通过CRISPR-Cas9蛋白敲除和短发夹RNA（shRNA）介导的RNA敲低来耗竭细胞间黏附分子1（ICAM1），在人类细胞中产生了相反的细胞增殖效应。
传统观点认为信使RNA（mRNA）仅作为翻译模板发挥作用，但这一观点正受到翻译功能之外的挑战。然而，这些非经典mRNA如何独立于其编码蛋白行使功能，在很大程度上仍未得到探索。
2026年1月8日，东南大学高山独立通讯在Molecular Cell 在线发表题为ICAM1 mRNA entraps ILF2/ILF3 to inhibit transcription of EIF4E and global protein synthesis的研究论文。该研究发现，通过CRISPR-Cas9蛋白敲除和短发夹RNA（shRNA）介导的RNA敲低来耗竭细胞间黏附分子1（ICAM1），在人类细胞中产生了相反的细胞增殖效应；这一结果通过过表达突变的编码性ICAM1 mRNA以及ICAM1编码序列（CDS）得到了验证。
机制上，ICAM1及其反义转录本ICAM1-AS形成双链RNA（dsRNA），后者以长度依赖的方式捕获白细胞介素增强子结合因子2（ILF2）/ILF3复合物，从而抑制其与DNA结合，最终下调真核翻译起始因子4E（EIF4E）的转录并抑制全局蛋白质合并。
临床分析进一步揭示，在肺癌中ICAM1/ICAM1-AS存在协同下调，且独立于高表达的ICAM1蛋白。总之，本研究揭示了ICAM1 mRNA通过dsRNA-ILF2/3轴调控细胞转录的功能。作者的发现挑战了RNA敲低与蛋白敲除在基因沉默表型解释上的传统观点，并强调了mRNA的独立功能。
分子生物学的中心法则概述了遗传信息从DNA到mRNA再到蛋白质的传递过程，将mRNA确立为蛋白质合成的模板。非编码RNA增加了RNA的多样性与复杂性，从而挑战并丰富了作者对基因表达与调控的理解。
然而，全面的转录本分析揭示了作者对于RNA分类与功能的认识仍存在显著空白。核糖体图谱与质谱技术发现，在传统意义上的蛋白质编码基因之外，存在着广泛的翻译活动。相反，一些mRNA在特定细胞或组织中表现出超越其蛋白质翻译功能之外的非编码功能，例如抑制酶活性，或作为竞争性内源RNA通过吸附miRNA发挥作用。
这些发现催生了“双功能RNA”或“cncRNA”的概念。RNA-RNA交互作用是RNA功能的一个关键方面，并已在近期被全局性地绘制。然而，mRNA是否能在同一细胞或组织中不依赖于其编码的蛋白质来调控细胞过程，目前仍不清楚。
细胞间黏附分子1是免疫球蛋白超家族的一员，作为一种癌基因，在癌细胞增殖、肿瘤进展和转移中发挥着关键作用。然而，亦有相反证据表明，ICAM1在某些癌症类型中也能抑制肿瘤进展。这些相反作用背后的机制尚不明确，可能具有环境或组织依赖性。需要进一步研究以阐明ICAM1在不同癌症类型中发挥双重功能的分子基础。
模式机理图（图片源自Molecular Cell ）
白细胞介素增强子结合因子2和ILF3被鉴定为双链RNA结合蛋白，同时也作为转录因子发挥作用。在本研究中，作者发现了ICAM1 mRNA不依赖于其编码蛋白质的功能。具体而言，作者发现ICAM1 mRNA与其反义转录本相互作用，形成长链双链RNA结构。该结构能够捕获ILF2/ILF3，从而阻止它们转录包括翻译起始因子EIF4E在内的靶基因，最终导致全局蛋白质翻译水平下降。
这使得ICAM1 mRNA的功能独立于其编码的蛋白质。作者的研究揭示了一种先前未被重视的机制，即正义-反义RNA交互作用通过调控转录因子的可利用性来发挥作用。这凸显了顺式天然反义转录本在癌症进展中的功能意义，并为癌症生物学的调控复杂性增添了新的一层。
原文链接：
https://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(25)01016-0
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