Science：揭示鞘磷脂控制真皮成纤维细胞的异质性

外部信号（比如激素、细胞因子和生长因子）和细胞自主特性（如单个细胞的转录和代谢状态）共同决定了细胞的命运。虽然在几十年的深入研究中，外部信号的作用模式已被广泛地详述，但是细胞自主性对细胞命运决定的分子基础一直以来都比较难以捉摸。脂质是所有生物的基本组成成分。它们参与能量代谢，负责生物膜的组装，作为信号分子起作用，并且与蛋白相互作用以影响它们的功能和细胞内分布。真核细胞产生成千上万种不同的脂质，每一种都具有特殊的结构特征，并有助于实现特定的生物功能。随着脂质组学（lipidomics）的发展，科学家们如今可以理解细胞的脂质组成的复杂性，并开始了解脂质组（lipidome）的动态变化。脂质组确实因细胞类型而异，并在分化事件中遭受重编程。然而，脂质组重塑是否以及如何协助细胞身份的改变还不为人所知。

人类真皮成纤维细胞是我们皮肤的细胞成分，由于它们的细胞身份的动态变化，显示出细胞之间的表型异质性。因此，真皮成纤维细胞可以采取不同的细胞特化，负责伤口修复、纤维化或胞外基质重塑。脂质代谢在具有不同表型的成纤维细胞中是否不同，以及脂质成分是否参与了成纤维细胞亚型的建立，这些都是未知的。

在一项新的研究中，来自瑞士洛桑联邦理工学院和意大利国家研究委员会等研究机构的研究人员研究了数百个真皮成纤维细胞的整体脂质组成和表型状态，以便寻找脂质在决定真皮成纤维细胞的细胞身份方面可能发挥的作用。相关研究结果发表在2022年4月15日的Science期刊上，论文标题为“Sphingolipids control dermal fibroblast heterogeneity”。

这些作者将高分辨率质谱成像和单细胞mRNA测序结合起来，以解决单个真皮成纤维细胞的脂质组和转录组。他们发现真皮成纤维细胞存在多种脂质组成状态，这些状态与体外的转录亚群和体内的驻留于不同皮肤层的成纤维细胞相一致。他们分离出说明这种相关性的代谢途径，并发现鞘磷脂（sphingolipid）是不同脂质组成状态的主要标志物，他们称之为脂质型（lipotype）。他们还发现脂质型的异质性通过使原本相同的细胞对细胞外刺激的反应多样化来影响细胞身份，而且操纵鞘磷脂的组成足以使细胞重新编程，使其进入不同的表型状态。他们还发现，脂质组成和信号通路在自我维持的回路中连接在一起，这解释了成纤维细胞在代谢和转录方面的的异质性。具体来说，他们观察到鞘磷脂调节成纤维细胞生长因子2（FGF2）的信号传导，其中球状系列鞘磷脂（globo-series sphingolipid）作为正向调节因子起作用，神经节系列糖鞘磷脂（ganglio-series glycosphingolipid）作为负向调节因子起作用。反过来，FGF2信号传导通过维持替代性代谢途径来抵消神经节苷脂（ganglioside）的产生，从而导致球状系列鞘磷脂的产生。

鞘磷脂控制真皮成纤维细胞异质性。图片来自Science, 2022, doi:10.1126/science.abh1623。

综上所述，通过研究单个细胞的脂质组成，这些作者发现脂质在决定细胞状态方面发挥着驱动作用。他们确实发现了单个细胞中的脂质组和转录组之间的意外关系。事实上，这些结果表明，获得特定的脂质型影响了信号受体的活性，并促进了替代性的转录状态。因此，脂质组重塑可以作为细胞身份建立的早期驱动因素，跟踪单个细胞的脂质代谢轨迹有可能让他们了解细胞命运决定的关键机制。因此，这项研究激发了关于脂质在细胞命运决定中的作用的新问题，并为多细胞系统的自我组装增加了一个新的调节成分。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Laura Capolupo et al. Sphingolipids Control Dermal Fibroblast Heterogeneity. Science, 2022, doi:10.1126/science.abh1623.