Science子刊：封面！给mRNA疗法“加点料”！ 王宗杰团队合作发现共递送三种氨基酸可让药效提升20倍

脂质纳米颗粒（LNPs）是用于治疗性 mRNA 递送的强大平台；然而，在传统细胞培养条件下开发的优化策略并不总是能预测体内 LNPs 的效果。

2026年3月11日，美国西北大学王宗杰及Shana O. Kelley共同通讯在Science Translational Medicine 在线以封面的形式发表题为“Amino acid supplementation enhances in vivo efficacy of lipid nanoparticle–mediated mRNA delivery in preclinical models”的研究论文，该研究提出，细胞培养基的代谢组成与生理环境之间存在差异，可能是导致 LNPs 吸收差异的原因。

该研究发现，在培养基中添加特定的氨基酸混合物可增强 LNPs 的吸收，并且在临床疾病模型中将这种混合物与 LNPs 一起预先给药可提高体内 mRNA 货物的表达。这些发现表明，代谢环境对 LNPs 的行为至关重要，并且定制的共配方策略可能为改善各种疾病中的 LNPs 基因治疗提供一套工具。

脂质纳米颗粒（LNPs）已成为精准医疗的基石，能够实现体内高效递送治疗性 mRNA。通过 LNPs 进行 mRNA递送的潜力已在多种应用中得到证实，包括遗传性疾病、炎症性疾病和传染性疾病的治疗。然而，尽管取得了这些进展，LNPs 的体内递送效果仍不尽如人意。例如，一项研究通过 LNPs 递送在体内生成嵌合抗原受体 T 细胞（CAR T 细胞）的结果显示，CAR 阳性率仅为 24.7%。这表明需要持续创新以提高基于 LNPs 的递送系统的性能。

为了提高药物的疗效，大多数研究都致力于优化脂质制剂，通常采用组合式方法。例如，有一项研究合成并测试了一个包含 720 种脂质的库，从中确定了一种 LNP 制剂，能够在小鼠肺部实现适度高效的基因编辑（约 7%）。然而，即使是包含数百种脂质的广泛库也只代表了可能的 LNP 制剂的一小部分。这是因为 LNPs 的组合复杂性很高，通常由四种成分组成，即可离子化或阳离子脂质、聚乙二醇脂质、胆固醇和其他脂质，从而产生至少 10¹⁰ 种潜在组合。为了解决这一挑战，最近的努力转向了人工智能（AI）来进行大规模的“虚拟”筛选，能够通过计算方式评估数以十万计的潜在脂质候选物。

封面插图展示了一个载有 mRNA 的脂质纳米颗粒（LNP；有纹理的球体）与细胞膜（粉色双层结构）相互作用，周围环绕着填充空间的化学结构，这些结构代表了一种氨基酸补充剂，它能增强细胞对 LNP 的摄取以及 mRNA 的表达。基于 LNP 的 mRNA 递送具有广泛的应用潜力，但摄取和递送效率可能会有很大差异。开发了一种含蛋氨酸、精氨酸和丝氨酸的补充剂，当与 LNP 一起使用时，促进了不依赖clathrin的载体介导的内吞作用。治疗使 mRNA 表达提高了 5 至 20 倍，改善了炎症性肝损伤小鼠模型的治疗效果，并提高了肺部靶向基因编辑的效率。综合来看，这些发现表明，短暂的代谢组调节可能是改善基于 LNP 的 mRNA 治疗和基因编辑的一种策略（图源自Science Translational Medicine ）

尽管这些由人工智能驱动的方法已经确定了有前景的候选物，但脂质在体内表现的改善仍然微乎其微。除了脂质优化之外，一些研究已经开始关注参与脂质纳米颗粒（LNP）递送的细胞的异质性以及mRNA 的表达情况，旨在提高递送效率。已确定了调节 LNP 吸收的遗传特征，从而提出了不同的细胞亚群在体内对 LNP 的反应会有所不同的观点。然而，这些发现仍无法解释为什么相同的细胞亚群（例如 T 细胞）在体内和体外的 LNP 递送效率存在显著差异，例如体外 75%的效率而体内仅为 24.7%。这些发现表明，优化非遗传因素可能是一种提高 LNP 递送效率的有效策略。

LNP（脂质纳米颗粒）的递送效果受限于生理代谢组（图源自Science Translational Medicine ）

该研究证明了 LNPs 的传递效果受细胞代谢的影响，生理代谢组对来自 LNPs 的 mRNA 表达施加了限制。通过体外系统，该研究发现模拟生理代谢条件会导致某些氨基酸代谢程序的下调。补充优化的蛋氨酸、精氨酸和丝氨酸作为氨基酸补充剂（AAS）可增强 LNPs 的摄取以及体外上皮细胞中所传递 mRNA 货物的表达。将 AAS 与 LNPs 一起给药可促进非clathrin依赖性载体介导的内吞作用，从而在体外多种细胞类型和脂质制剂中将 mRNA 表达提高了 5 至 20 倍。

通过多种途径联合使用 AAS 与 LNPs 进行 mRNA 的传递，在临床前模型中增强了体内 mRNA 的表达。通过脂质纳米颗粒（LNPs）递送编码生长激素的 mRNA 并联合使用腺相关病毒样颗粒（AAS），能够改善炎症性肝损伤模型中肝脏生长激素的表达以及治疗效果。通过气管内途径使用 LNPs 和 AAS 进行基因编辑材料的递送，相较于单独使用 LNPs，能够提高肺部靶向的体内基因编辑效率。将优化后的 AAS 作为与 LNPs 联合递送的辅助剂添加进去，可能为广泛提高基于 mRNA 的细胞和基因疗法的疗效提供一种简单策略。

参考消息：https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adx4097