Science：利用优化的肺靶向脂质纳米颗粒进行肺干细胞基因编辑，有望治疗囊性纤维化

体内基因组校正有望产生持久的疾病治愈效果；然而，有效的干细胞编辑仍具有挑战性。在一项新的研究中，来自德克萨斯大学西南医学中心、凯斯西储大学医学院和 ReCode Therapeutics 公司的研究人员开发出了一种将基因编辑工具递送到肺部中以修复与囊性纤维化（cystic fibrosis）相关的CFTR基因缺陷的方法。在此过程中，他们克服了阻碍以往疗法的问题，并且相信他们的方法很快就能用于治疗人类患者。相关研究结果发表在2024年6月14日的Science期刊上，论文标题为“In vivo editing of lung stem cells for durable gene correction in mice”。

具体而言，这些作者证实优化的肺靶向脂质纳米颗粒（lipid nanoparticle, LNP）能够在肺干细胞中进行高水平的基因组编辑，产生持久的反应。在可激活的tdTomato小鼠体内静脉注射实现基因编辑的LNP，可实现70%以上的肺干细胞编辑，在80%以上的肺上皮细胞中维持tdTomato表达660天。就囊性纤维化而言，NG-ABE8e信使核糖核酸（mRNA）-sgR553X LNP介导了>95%的CFTR DNA校正，恢复了源自原发性患者的支气管上皮细胞的CFTR功能，校正了肠道类器官，并校正了囊性纤维化小鼠模型体内50%肺干细胞中的R553X无义突变。这些发现引入了通过LNP实现的组织干细胞编辑，用于缓解疾病的基因组校正。

囊性纤维化是一种影响肺部和消化道的遗传疾病，在这种疾病中，缺陷的CFTR基因会导致肺部和整个消化系统中粘稠粘液的堆积。目前已开发出许多治疗这种疾病症状的疗法，但仍无法治愈。

近期，科学家们试图将基因编辑工具递送到肺部中以修复有问题的基因，但迄今为止，这些努力都以失败告终，原因是这些工具难以穿过免疫系统和粘液。其他的尝试包括通过血液将治疗方法递送到肺部。它们也失败了，因为肝脏在它们到达肺部之前就将它们过滤掉了。

图片来自Science, 2024, doi:10.1126/science.adk9428

在这项新的研究中，这些作者开发出了一种治疗方法，但找到了一种防止它困在肝脏中的方法。他们对基因编辑机器进行了调整，以防止脂质纳米颗粒被困在肝脏中。他们还对它们进行了调整，使其通过血液到达肺上皮内膜的基底侧。这样，这些脂质纳米颗粒就能进入几种类型的肺细胞，包括肺基底细胞。

这些作者在经过基因改造、患有囊性纤维化的小鼠身上测试了这种方法。事实证明，这种疗法非常有效---他们发现基因编辑器已经达到了预期的靶点，并修复了半数受试小鼠携带的导致囊性纤维化的基因突变。在对成功治疗的小鼠进行监测时，他们发现，这种疗法缓解症状的时间长达22个月。（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Yehui Sun et al. In vivo editing of lung stem cells for durable gene correction in mice. Science, 2024, doi:10.1126/science.adk9428.