Science子刊：CD46不只是病原体“入口”，更是T细胞的“安全开关”，新研究揭示免疫防御古老蛋白如何影响HIV持久存留

根据发表在Science Immunology上的一项由普渡大学和美国国家心肺血液研究所（NHLBI）研究人员领导的新研究，大多数人类细胞上的一种显著蛋白可能是解锁人类为何易感病原细菌和病毒（包括人类免疫缺陷病毒HIV）这一密码的关键。

这项工作由普渡大学的Majid Kazemian和NHLBI的Claudia Kemper共同领导，研究了一种名为CD46的蛋白，它是补体系统的一部分——自然界最古老、最快速的免疫防御系统。

多种病原细菌和病毒，包括引起呼吸道疾病的病原体和HIV，利用CD46附着、进入或与宿主细胞相互作用，触发或劫持宿主细胞的信号传导和免疫反应。该研究鉴定了来自CD46的信号如何在T细胞（引领机体免疫反应的细胞）内开启或关闭基因，以控制其功能。结果令人惊讶。

“我们已经知道CD46帮助T细胞在活化时获得功能所需的营养，”NHLBI补体和炎症研究科高级研究员兼主任Kemper说。“我们没有预料到CD46还像一个安全开关，防止循环中的初始T细胞——尚未遇到抗原或病原体的T细胞——死亡。”

更好地理解CD46相互作用通路可能帮助研究人员开发针对免疫缺陷、感染性疾病和炎症性疾病等病症的新疗法：这些疾病状态与T细胞功能紊乱相关。其中最重要、最可识别的之一就是HIV。

CD46：解锁HIV通路的关键

“我们最初并没有研究HIV，但新发现的、出乎意料的CD46生物学特性自然引向了那里，”Kazemian说，“HIV依赖CD46所控制的一些相同细胞机器。”

此外，他们发现受感染人T细胞中的基因活性类似于那些尽管接受抗逆转录病毒治疗但仍持续显示低水平HIV的人群中的模式。CD46可能影响T细胞如何保留可能产生新病毒的潜在活性HIV。

“这是一个有趣的假说，需要在进一步研究中检验，”Kazemian说。“我们的研究表明，CD46显然不仅仅是病原体的简单入口。它控制人CD46 T细胞如何存活、如何应对感染以及如何调节病毒基因活性。”

没有CD46信号传导，初始T细胞会通过大多数植物和动物共有的正常程序性细胞死亡过程自我毁灭。这阻止它们对感染发起适当反应。“CD46不只是帮助T细胞工作。它帮助它们存活，”Kemper说。

互补的合作

补体系统包括CD46及其同伴蛋白和细胞，长期以来一直引起Kemper和Kazemian的兴趣。

“补体系统大约在5亿年前进化而来，已在海洋海绵等早期原始生物中鉴定到，远在适应性免疫系统出现之前，”Kemper说。当一切完美运作时，该系统可以在短短15分钟内杀死侵入宿主血液的易感细菌。

Kazemian和美国国家卫生研究院（NIH）的同事十年来一直在合作开展研究补体生物学的项目。例如，2020年，他们记录了补体蛋白活性如何影响自身免疫和感染。2021年和2022年的进一步研究详细描述了补体系统如何应对引起COVID-19的病毒。

补体系统有两种在血液中循环的关键蛋白，帮助摧毁病原体或标记它们以清除，Kemper说。“但在过去十年中，我们了解到补体系统做的远不止对抗微生物，”她说。“它还像一个通讯系统，告诉免疫细胞变得活跃、如何使用能量以及何时停止响应。”

理解免疫系统对医学每个领域都至关重要，从感染和癌症到慢性炎症或自身免疫疾病。理解支配免疫细胞功能的基本规则为转化研究——从实验台到病床的研究——提供了基础。“这项研究就是其中一个例子，”Kazemian说，他是Purdue癌症研究所成员。

“多年来我们已经证明，补体不只是攻击微生物。它还帮助免疫细胞控制代谢、炎症和免疫反应，”Kemper说。

这项新研究现在解释了这些观察背后的一个关键分子机制。它鉴定了CD46如何直接与控制RNA分子和蛋白质产生的遗传过程的机器进行通讯。

“这项研究特别强大之处在于我们结合了多种互补技术，”Kazemian说。“将所有这些方法一起使用使我们对所鉴定的机制更有信心。这正是回答复杂生物学问题所需的跨学科合作。”

普渡大学、NIH和欧洲的合作团队为这项研究贡献了计算基因组学、免疫学和病毒学方面的专业知识。“最终成果是每个团队单独无法完成的，”Kemper说。

“它将我们过去十年所做的许多发现连接成一个机械框架，”Kazemian说。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Parul Singh et al., Sp1 links CD46 to CD4 T cell metabolic fitness, survival, and retroviral control, Science Immunology (2026). DOI: 10.1126/sciimmunol.aeb5857.