Cell Metabolism：刘军力/陈素贞/杨巍维团队揭示肝癌发展新机制，并开发LNP-mRNA疗法

复旦大学代谢与整合生理学研究院刘军力研究员、上海交通大学医学院附属第六人民医院陈素贞副研究员及中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生化细胞所）杨巍维研究员等人在 Cell 子刊 Cell Metabolism 上发表了题为：Pyruvate Metabolism Enzyme DLAT Promotes Tumorigenesis by Suppressing Leucine Catabolism 的研究论文。

该研究首次揭示了丙酮酸代谢关键酶——二氢硫辛酰胺S-乙酰转移酶（DLAT）通过乙酰化亮氨酸分解代谢酶 AUH，抑制亮氨酸分解并激活 mTOR 信号通路，从而促进肝癌发展的新机制。进而创新性开发了一种基于该调控机制的脂质纳米颗粒（LNP）递送的 mRNA 疗法，为肝癌治疗提供了新思路。

根据最新统计数据，肝细胞癌（HCC）在全球范围内发病率和死亡率显著上升。代谢重编程在肝癌进展中的作用正不断被阐明。代谢重编程的主要特征包括 Warburg 效应和支链氨基酸（BCAA）代谢的改变。近期的研究突显了丙酮酸（Warburg 效应的中间产物）及其代谢在肿瘤发生过程中的作用日益显著。

丙酮酸脱氢酶（PDH）复合物由三种催化酶 PDHE1、PDHE2 和 PDHE3 组成，在代谢过程中充当糖酵解与三羧酸循环之间的新型桥梁。

PDHE2，也称为二氢硫辛酰胺S-乙酰转移酶（DLAT），被认为是丙酮酸脱氢酶复合体（PDH）中的关键乙酰转移酶，通过乙酰基转移促进乙酰辅酶 A（CoA）的生成。值得注意的是，DLAT 还具有蛋白质乙酰转移酶的功能，能够乙酰化 6-磷酸葡萄糖酸脱氢酶（6PGD）和 c-MYC。其他潜在的由 DLAT 介导的乙酰化靶点及其在代谢调节中的作用仍不清楚。此外，DLAT 除了对丙酮酸代谢产生影响之外，是否还通过协调其他代谢途径的调节来促进肿瘤生长，这一点仍有待阐明。

支链氨基酸（BCAA）在癌症代谢和肿瘤发生过程中发挥着关键作用。在支链氨基酸中，亮氨酸在激活哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物 1（mTORC1）通路方面显得尤为关键。亮氨酸增强了 Rag GTP 酶与 Raptor 的结合，从而激活了 mTORC1，导致持续的蛋白质合成信号传导和癌细胞的快速生长。特别是，亮氨酸的耗竭可能通过 Rag GTP 酶使 mTORC1 失活，即便在存在其他氨基酸的情况下也是如此，这突显了亮氨酸在该通路中的特定作用。

肝脏组织中亮氨酸水平升高与肝细胞癌进展显著相关。在肝癌的发展过程中，观察到亮氨酸蓄积诱导的 mTOR 激活，其机制还需要深入研究。

在支链氨基酸分解代谢途径中，AU RNA 结合的甲基戊二酰辅酶 A 水合酶（AUH）具有独作用。AUH 被鉴定为在亮氨酸分解代谢中唯一催化 S-3-羟基-3-甲基戊二酰CoA （HMG-CoA）的产生。然而，AUH 的代谢活性调控及其在肿瘤进展中的作用尚不清楚。

该研究显示，丙酮酸代谢酶——二氢硫辛酰胺 S-乙酰转移酶（DLAT），可促进肝细胞癌（HCC）中亮氨酸的积累，并维持 mTOR 复合物的激活。 

从机制上讲，DLAT 直接乙酰化亮氨酸分解代谢中关键酶——AUH 的 K109 氨基酸残基，抑制其活性，导致亮氨酸积累。值得注意的是，DLAT 的上调与肝细胞癌（HCC）患者的不良预后相关。

在这些发现的基础上，研究团队开发了一种脂质纳米颗粒递送 AUH^K109R-mRNA 的治疗策略——AUH^K109R-mRNA LNP，该策略通过在体内恢复亮氨酸分解代谢和抑制 mTOR 激活，有效抑制肿瘤生长。

该研究的核心发现：

• DLAT 表达水平升高与肝细胞癌患者的不良预后相关；
• DLAT 敲除通过破坏亮氨酸-mTOR 信号轴抑制肝细胞癌进展；
• DLAT 直接在 AUH 的 K109 位点进行乙酰化，抑制亮氨酸的分解代谢；
• AUH^K109R-mRNA LNP 通过恢复亮氨酸分解代谢有效抑制肝细胞癌生长。

总的来说，这项研究揭示了 DLAT 不仅作为丙酮酸代谢的关键酶，而且出人意料地作为 AUH 的乙酰转移酶，通过 AUH 的乙酰化，抑制亮氨酸的分解代谢。在此基础上，研究团队进一步开发了脂质纳米颗粒（LNP）递送的编码 AUH 突变体（AUHK109R）的mRNA，能够有效地抑制了肝癌的进展，为肝癌的治疗提供了一个有前景的新途径。