Adv Sci：哈尔滨医科大学张兵团队发现缓解脓毒症相关肺损伤的潜在新策略

脓毒症是宿主对严重感染产生免疫应答失调引发的危及生命的器官功能障碍，是全球范围内的重大公共卫生问题。尽管有大量研究努力，有效的脓毒症相关肺损伤（SALI）治疗策略仍然稀少。鉴于SALI进展迅速，早期且有针对性地干预以减轻肺损伤及随后恶化对改善患者结局至关重要。

肺微血管内皮损伤是SALI的早期特征，导致血管通透性增加和肺功能受损，使内皮成为阻止疾病进展的有力治疗靶点。然而，针对内皮进行治疗的有效策略仍然难以找到。

铁死亡是一种由铁依赖性脂质过氧化驱动的程序性细胞死亡方式，现已成为影响脓毒症预后的关键病理过程。近期研究表明，脓毒症状态下肺血管内皮细胞对铁死亡的易感性显著升高，这也凸显出抑制铁死亡可有效保护内皮功能。

谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）是将脂质过氧化物还原为相应醇类的关键抗氧化酶，在抑制铁死亡中发挥核心作用。但SALI 中观察到的GPX4 蛋白水平显著下降，会导致内皮细胞对铁死亡的敏感性增加、血管屏障受损，进而引发肺水肿。目前，SALI中GPX4 表达下调的机制尚未明确，也尚未研发出能恢复GPX4 水平和活性的有效干预手段。

线粒体自噬是对受损或功能异常的线粒体进行选择性自噬清除的过程，在脓毒症等多种病理状态下，对维持细胞稳态、减轻过度炎症和氧化应激至关重要。近期证据显示，FUNDC1与GPX4之间存在有害的相互作用：FUNDC1会将GPX4招募至线粒体中，通过线粒体自噬促进其降解，这一相互作用不仅会加剧铁死亡，还会降低FUNDC1介导的线粒体自噬本身的效能。

因此，阻断GPX4-FUNDC1的相互作用，为减轻SALI中的内皮损伤、改善患者预后提供了极具潜力的新方向。

丹酚酸镁（MLB）是丹参水提物中含量最丰富的生物活性成分，具有强效的抗氧化、线粒体保护和抗炎特性。既往研究已证实MLB对炎症和缺血再灌注诱导的器官损伤具有保护作用，此外，MLB还被发现具有显著的内皮保护效应，但MLB在SALI中的治疗潜力及潜在作用机制尚未明确。

MLB的内皮保护作用机制及其在靶向递送与在体检测中的转化潜力（摘自Advanced Science）

本研究首先对靶向GPX4的小分子化合物库进行筛选，发现MLB可有效抑制GPX4降解，进而缓解铁死亡。研究结果证实，MLB可与GPX4直接结合，增强其酶活性，并阻止其经FUNDC1介导的线粒体自噬依赖性降解；同时，阻断GPX4-FUNDC1的相互作用可恢复FUNDC1依赖性线粒体自噬的效率。

重要的是，MLB与临床试验药物MitoQ联用，可协同增强对SALI的保护作用。为进一步提升MLB的肺部靶向递送效率，本研究构建了经P选择素结合肽（PBP）修饰的脂肪来源干细胞外泌体（ADSC-EV）递送系统并负载MLB（MLB@PBP-ADSC-EVs），显著提升了MLB的肺部分布效率和治疗效果。

本研究利用合成的柠檬酸银（Ag@CIT）基底构建表面增强拉曼光谱（SERS）检测平台，成功在体内捕获到MLB的拉曼信号，验证了MLB@PBP-ADSC-EVs实现了有效的肺部靶向递送。

综上，本研究证实MLB是极具潜力的小分子候选药物，可通过靶向GPX4-FUNDC1相互作用维持SALI中血管内皮的完整性；同时，本研究整合靶向递送技术与先进检测手段，为SALI的治疗构建了具有临床转化价值的新途径。

原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.202516488