Cell：这两个人类特有的重复序列基因，让人类大脑进化得更大更复杂

人类进化过程中出现的重复基因很可能促进了大脑的发育，然而由于序列组装错误，这些基因的发现存在困难。

2025年9月18日，加利福尼亚大学戴维斯分校Megan Y. Dennis团队在Cell 在线发表题为“Human-specific gene expansions contribute to brain evolution”的研究论文，该研究利用完整的端粒到端粒基因组序列，鉴定出了 213 个人类特有的基因家族。从这些家族中，在所有测试的现代人类基因组和大脑转录组中发现了 362 个同源基因，使它们成为可能对人类普遍大脑特征做出贡献的顶级候选基因。

选择了一部分同源基因，对数百名现代人类进行了长读长 DNA 测序，揭示了此前隐藏的选择标志，包括 T 细胞标志物 CD8B 的相关标志。为了了解其在大脑发育中的作用，该研究生成了九个同源基因的斑马鱼 CRISPR“敲除”模型，并引入了编码 mRNA 的同源基因，有效地“人类化”了幼体。该研究发现表明，有两个基因可能对人类大脑的标志性特征有所贡献：GPR89B 参与剂量介导的大脑扩张，FRMPD2B 参与了突触信号的改变。总之，该研究的整体方法提供了研究人类大脑进化中基因扩张驱动因素的见解和全面的资源。

现代人类与亲缘关系较近的类人猿在表型特征上存在显著差异。可以说，其中最引人注目的创新之一涉及神经解剖结构的变化，包括新皮质的扩大以及神经元连接的复杂性增加，这些变化使得能够发展出诸如阅读和语言等新的认知特征。尽管先前的研究表明了人类特有的单核苷酸变异（SNV）会影响基因，从而导致大脑特征的改变，包括 FOXP2 和人类加速区域等，但大多数头部基因候选者是片段重复（SDs；长度超过 1 千碱基对且具有高度序列同源性[>90%]的基因组区域）的结果。

SDs 可以产生具有相同功能、功能改变或与保守的祖先同源基因相互拮抗的新基因同源物，并且在物种间的遗传差异中所起的作用比 SNV 更为显著。先前对类人猿基因组的比较已经确定了超过 30 个人类特有的基因家族以及数百个在神经发育中重要的同源物，这些同源物在与神经精神疾病相关的基因组热点区域更为丰富。

在这些基因中，有少数几个已通过模型系统被发现与大脑发育有关，包括 SRGAP2C、NOTCH2NL、ARHGAP11B、TBC1D3、CROCCP2 和 LRRC37B 等。大多数研究都是利用小鼠来研究基因的功能，最近的研究则扩展到了皮质类器官、狐狸和灵长类动物等模型上。尽管这些基因在塑造神经特征方面显然具有重要作用，但由于使用此类模型的难度较大，大多数重复基因的功能仍未得到明确的描述。

文章模式图（图源自Cell ）

由于在准确的基因组组装方面存在困难，以及难以检测几乎完全相同的同源基因的变异，SDs 在很大程度上一直未被分析。因此，许多人类重复基因很可能仍未被发现。全长（从端粒到端粒）的人类参考基因组 T2T-CHM13，代表了所有常染色体和 X 染色体的无缝序列，通过整合之前人类参考基因组（GRCh38）中缺失的数百兆碱基对，使 SDs 的情况得以更清晰地呈现。该组装纠正了超过 800 万个碱基对的折叠重复，包括先前缺失的人类特异性重复基因家族的同源基因（GPRIN236 和 DUSP22）。

在此 T2T 基因组的基础上，研究人员识别出了人类中数千个最近的基因重复。通过比较猿类的基因组数据，研究人员确定了一组在现代人类内部和在整个现代人类中都独特的同源基因。来自人类大脑的转录组数据确定了最有可能对神经发育和功能产生贡献的基因，为在模型系统中进一步进行功能测试提供了人类特有的基因家族的目录，这些基因家族对大脑进化有贡献。最后，研究人员对一组重复基因家族进行了优先排序，并利用长读长测序和系统分析在斑马鱼体内对其进行了更详细的研究，以阐明大脑的功能。

参考消息：https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)00739-1