JARE：多维整合分析揭示脑衰老的遗传基础与可干预风险因素

脑衰老是一个受到遗传变异、生活方式和环境暴露等多重因素共同驱动的复杂生物学过程。脑龄差（brain age gap, BAG）作为衡量个体脑衰老速度的关键指标，已被证实与认知衰退及神经系统疾病风险密切相关。然而，其遗传结构、可干预风险因素及多系统健康后果尚未被系统解析。

2026年2月17日，Journal of Advanced Research 在线发表题为Multidimensional integrative analysis unveils genetic architecture, risk factors, and health consequences of brain aging的研究论文（DOI: 10.1016/j.jare.2026.02.029），浙江大学李文渊研究员、东北师范大学李子林教授、北卡罗来纳大学教堂山分校厉希豪助理教授为共同通讯。

该研究整合了影像、遗传和流行病学多模态数据，从表型、机制到疾病风险层层递进，构建了贯穿“脑结构—遗传基础—健康结局”的研究框架，为健康老龄化提供了新的理论支撑。

现有脑衰老研究主要集中于基于影像数据的脑年龄预测及常见遗传变异的关联分析，且多聚焦于认知障碍或特定疾病。然而，罕见编码与非编码遗传变异的作用尚未被系统解析，其通过蛋白质改变影响脑衰老的分子机制仍不清楚；同时，全表型关联分析揭示BAG与广泛疾病谱的关联仍有限，这些空白限制了对脑衰老生物学机制和多系统健康后果的全面理解。

本研究基于MRI影像数据和深度学习模型构建了精准的脑年龄，并结合大规模全基因组测序（WGS）数据，开展了覆盖常见变异分析和罕见变异的全面分析，发现并验证了多个此前未报道的BAG相关变异，并特别揭示了罕见变异在脑衰老的遗传结构中的关键作用。

AlphaFold3蛋白质结构和FoldX热力学分析显示，部分错义变异可能破坏蛋白结构和功能，从而加速脑衰老。可改变生活方式、环境暴露和端粒长度均与BAG显著相关，提示通过生活方式干预并减少有害环境暴露，可能有助于减缓大脑衰老。

此外，全表型关联分析（PheWAS）发现，BAG与涉及多个系统的69种疾病显著相关，发病风险增加2.6%-38.8%，提示脑衰老与全身健康紧密相关，可能存在同时驱动大脑和外周衰老的共同生理机制。该研究首次系统描绘了脑衰老的遗传与环境多维驱动机制，为理解脑衰老及其健康后果提供新视角，并为干预脑衰老及相关疾病风险提供潜在靶点。

参考消息：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S209012322600161X