Science子刊：α4β7整合素阻断有望延长广泛中和抗体对HIV的病毒学控制

2021年10月31日讯/生物谷BIOON/---40多年来，一种经常被证明是难以实现的目标是通过药物战胜人类免疫缺陷病毒（HIV）。近年来的重点是强调将更新、更隐蔽的武器带入这场战斗。虽然科学家们不断地接近于给这种病毒以击倒性的一击，但他们仍然不够接近于将HIV击倒在地。

突破性的疫苗技术---mRNA免疫---在创纪录的时间内被开发出来，以对抗在全球蔓延的COVID-19大流行病。但是，针对HIV的mRNA免疫接种现在才刚刚开始研究。美国生物技术公司Moderna公司生产了一种解决SARS-CoV-2的mRNA疫苗，该公司正在进行预防HIV感染的mRNA疫苗的早期研究。

但是，还有其他一些方法也在酝酿之中，一些科学家说，这些方法可能会给一种自20世纪80年代初以来一直处于全球大流行病中心的HIV病毒以致命一击。

在一项新的研究中，来自美国多家研究机构的研究人员启动了一系列动物研究，通过使用多方面的抗体军队来处理HIV感染。其中的一些抗体是中和抗体，作为单克隆抗体给试验动物使用。另一种被设计成具有不同任务的单克隆抗体发挥阻断的作用，阻止HIV感染过程中的一种关键因子继续发挥它的促进病毒复制的作用。相关研究结果近期发表在Science Translational Medicine期刊上，论文标题为“Blocking α4β7 integrin delays viral rebound in SHIVSF162P3-infected macaques treated with anti-HIV broadly neutralizing antibodies”。

洛克菲勒大学人口理事会生物医学研究中心的Ines Frank博士是这项探究这种单克隆抗体方法的研究的第一作者。Frank及其同事们开发的这种治疗方法在一种大型动物模型中延迟了HIV样病毒（HIV-like virus）---猿-人类免疫缺陷病毒（simian-human immunodeficiency virus, SHIV）---的反弹。他们研究了这些抗体对SHIV的影响。

通过使广泛中和抗体（bNAb）以及另一种针对某些细胞受体的抗体类型，这些作者发现有可能将SHIV在受感染动物体内的反弹时间推迟数周。对于一些试验动物来说，这种抗体组合所带来的一击，可以无限期地击退SHIV，这一发现为治愈HIV感染奠定了基础。

尽管将这项研究从实验室带入临床的临床转化还需要更多的测试，但是这些新的研究结果是向控制HIV的单克隆抗体方法迈出了一大步。

目前，这种实验性抗体疗法仅在恒河猴身上进行测试。Frank及其团队正在与杜兰大学国家灵长类研究中心的科学家们以及美国国家过敏与传染病研究所下属的疫苗研究中心的另一组研究人员合作。

在这项新的研究中，这些作者发现将bNAb转移到恒河猴身上可以靶向SHIV，降低病毒数量，同时刺激抗病毒免疫。这些结果表明，这种类型的抗体疗法可能在任何最终的HIV治愈疗法中发挥重要作用。然而，他们强烈提醒道，需要进行更多的研究来提高这些抗体的保护作用，然后才能在人类临床试验中进行测试。

在强调抗体促使免疫系统参与控制这种病毒后，Frank在这篇论文中声称，“抗HIV广泛中和抗体（抗HIV bNAb）可能通过在免疫疗法期间让免疫系统参与进来而有利于抗病毒免疫的产生。这些发现需要在更大的研究中进行重复，重点是确定控制病毒的机制和持续时间，然后才能进行临床转化。”

随着Frank和她的合作者们继续他们的研究，近年来转化为HIV患者的实际治疗方法的进展异常惊人。在过去的十年里，医学科学家们在针对这种病毒的武器库中增加了一系列新的工具。最近，研究已经取得了暴露前预防和暴露后预防措施，但这些工具加入了多种药物组合和单药疗法。

目前，大多数HIV病毒检测呈阳性的人依靠抗逆转录病毒疗法来将血液中的病毒载量降低到检测不到的水平，一些医学科学家们将这一壮举称为功能性治愈。抗逆转录病毒疗法通过控制HIV的复制而发挥作用，当它的复制被控制后，血液中的病毒载量会急剧减少。但HIV可以隐藏在体内，以顽固的潜伏状态持续存在，不受治疗影响。当患者停止服药时，该病毒也会大量反弹。

广泛中和抗体(bNAb)和抗整合素α4β7抗体的组合使用比单独的bNAb更能减少B细胞滤泡聚集（棕色斑点），图片来自Science Translational Medicine, 2021, doi:10.1126/scitranslmed.abf7201。

与此同时，Frank及其同事们正在努力开发单克隆抗体治疗方法，这种治疗方法可能具有更持久的效果，在不需要每天用药的情况下遏制这种病毒。实现这一目标将需要在实验室中进行长时间的研究。

到目前为止，该团队已经研究了bNAbs：单独使用或与一种靶向称为整合素α4β7的小型蛋白的抗体组合使用。作为一种蛋白家族，整合素调节细胞生长和增殖；它们还参与细胞迁移、信号传导和细胞因子激活。其他研究已表明，整合素α4β7及其天然配体MAdCAM-1引导受感染的CD4+T细胞进入肠道粘膜。这种作用可能有助于HIV-1在感染的早期阶段通过在粘膜上的复制来播种新的病毒的能力。

Frank及其合作者们所面临的任务是找到一种阻断α4β7的方法。通过使用一种单克隆抗体，他们能够阻止这种已知在对无法建立强大防御的宿主的持续攻击中活跃增殖的病毒复制。

Frank及其团队在这篇论文中携带，“用抗α4β7单克隆抗体靶向整合素α4β7--- Rh-α4β7---影响受SIV/SHIV感染的恒河猴的免疫反应。为了探索bNAb与α4β7整合素阻断相结合的治疗潜力，只用bNAb或bNAb和Rh-α4β7阻断的组合治疗感染了SHIV的恒河猴，或对作为对照的受感染恒河猴不进行治疗。”

Frank及其同事们发现，单独给送bNAb的恒河猴显示病毒载量急剧下降，但感染在3周的中位数后迅速反弹。但同时接受bNA和抗α4β7抗体的恒河猴直到6周后才显示出病毒反弹，而且这组恒河猴中的一半在研究结束时（21周）还没有反弹。

Frank总结说，“α4β7整合素阻断可能延长bNAb对受到SHIV感染的恒河猴的病毒学控制。”他指出，更多的研究将决定接下来对HIV的进一步控制。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Ines Frank et al. Blocking α4β7 integrin delays viral rebound in SHIVSF162P3-infected macaques treated with anti-HIV broadly neutralizing antibodies. Science Translational Medicine, 2021, doi:10.1126/scitranslmed.abf7201.