PNAS：发现关键的脑细胞“中枢”可让体内内部时钟保持同步

是什么决定了有人是"早起的云雀"，有人是"夜猫子"？为什么时差反应对我们影响如此之大？又为何有些人每年冬天都饱受季节性情感障碍的困扰？这些谜题的线索可能藏在一个叫做视交叉上核（suprachiasmatic nucleus, SCN） 的微小脑区——人体的中央昼夜节律起搏器。

SCN包含成千上万的神经元，它们必须相互协调活动以保持身体与当地时间同步，但使其协调一致的网络连接方式一直不明确。

圣路易斯华盛顿大学的研究人员开发了一种计算工具来揭示小鼠SCN中的这些连接。他们发表在《PNAS》上的研究结果显示，并非所有SCN细胞都是一样的。尽管小鼠的SCN约有20,000个神经元，但只有一小部分"枢纽"细胞负责保持身体同步。该工具有助于为轮班工作者、受季节性情感障碍影响者，或任何可能通过调整昼夜节律来改善的健康问题开发治疗方法。

构建并比较连接图谱

绘制这些连接图谱是一项庞大的跨学科工作，由文理学院生物学系的Viktor Hamburger杰出教授Erik Herzog和研究科学家KL Nikhil共同领导。他们与文理学院的高级科学家Daniel Granados-Fuentes、麦凯维工程学院的电气工程师Jr-Shin Li和Bharat Singhal，以及圣路易斯大学的化学家István Kiss合作，开发了一种名为MITE（互信息与传递熵，他们发音为"mighty"）的技术。

"MITE通过研究信号如何在细胞间流动来捕捉细胞连接，这使我们超越了静态的解剖图谱，能够研究活体组织中的功能性交流，"Nikhil说。

通过分析长达数周的、具有细胞分辨率的基因表达记录，"团队重建了17只小鼠中超过8,000个细胞之间超过2,500万个连接，准确率超过95%，"Herzog说。

"把这些连接想象成航线；我们绘制了这些路径以了解哪些SCN细胞彼此交流。我们推断，主要的枢纽引导信息流并代表着网络的脆弱点，"Nikhil说。

解读图谱

通过分析这些图谱，研究团队根据细胞的连接广度和交流对象，识别出五种功能性细胞类型。神经元的功能通常由细胞表达的分子（如特定的神经肽）来定义，Nikhil说道。

他们知道，由一组SCN神经元表达的血管活性肠肽在同步单个细胞方面起着关键作用。他补充说，这些发现增加了一个新的结构维度：表达VIP的神经元中有一个更小的子集充当着高度连接的枢纽，它们在整个网络中产生并广播促进同步的信号。

在其他细胞类型中，还有"桥梁"细胞，它们似乎从这些VIP枢纽传递信号；而信号最终汇聚到"汇"细胞，这些细胞作为主要的输出站点，很可能将计时信号传递给身体的其他部分。

"事实证明，定义细胞在网络中功能的，不仅仅是它表达什么，还有它与谁交流。"Nikhil指出。"进化似乎优化了不同细胞群如何分配角色来协调计时。"

为了验证这些连接模式对时钟系统意味着什么，团队使用多种方法评估了网络功能，包括可以控制和测量每个连接的计算模型。当他们在模拟中仅移除枢纽神经元时，整个网络的同步性崩溃了，这支持了这些枢纽对SCN计时至关重要的观点。

接下来，研究人员旨在精确定位这些枢纽细胞如何施加其影响，以及靶向干预是否可以调整SCN的计时，从而开辟新的神经工程策略，以重新校准生物钟来治疗睡眠和昼夜节律障碍。

"通过这种方法，"Nikhil说，"我们可以开始理解‘早晨型’和‘夜晚型’个体之间、跨季节之间，时钟网络的连接有何不同，以及它如何被轮班工作或快速跨越时区所扰乱。"（生物谷Bioon.com）

参考文献：

K. L. Nikhil et al, The inferred functional connectome underlying circadian synchronization in the mouse suprachiasmatic nucleus, Proceedings of the National Academy of Sciences (2025). DOI: 10.1073/pnas.2520674122.