Science：不仅长肌肉，还能修关节？华人学者联手合作发现阻断衰老酶，激活前列腺素通路，无惧关节衰老
来源：iNature 2026-03-11 10:09
软骨再生似乎是在预存的软骨细胞中通过基因表达变化实现的，而非通过干细胞或祖细胞的增殖来实现。抑制 15-PGDH 可能是一种潜在的疾病改善和再生疗法，适用于骨关节炎。
关节的老化或损伤会导致软骨退化和骨关节炎（OA），而目前针对这种病症的有效治疗方法却十分有限。
2025年11月27日，斯坦福大学Nidhi Bhutani、Helen M. Blau及Yu Xin Wang共同通讯在Science 在线发表题为Inhibition of 15-hydroxy prostaglandin dehydrogenase promotes cartilage regeneration的研究论文。
该研究发现，在年老或受伤的小鼠的关节软骨中，15-羟基前列腺素脱氢酶（15-PGDH）的表达有所增加。通过使用小分子抑制剂（PGDHi）对全身和局部的 15-PGDH 进行抑制，能够促进关节软骨的再生，并减轻与骨关节炎相关的疼痛。通过单细胞 RNA 测序和软骨的多重免疫荧光成像，该研究确定了主要的软骨细胞亚群。抑制 15-PGDH 会减少表达 15-PGDH 的肥大样软骨细胞，并增加合成细胞外基质的关节软骨细胞。
软骨再生似乎是在预存的软骨细胞中通过基因表达变化实现的，而非通过干细胞或祖细胞的增殖来实现。抑制 15-PGDH 可能是一种潜在的疾病改善和再生疗法，适用于骨关节炎。
软骨是再生能力最差的组织之一，这带来了具有重大意义的科学挑战以及一个尚未得到满足的医疗需求。因为骨关节炎（OA）会影响五分之一成年人的行动能力。目前针对 OA 的有效疾病修正疗法十分有限，且治疗选择仅限于疼痛管理或最终的关节置换手术。
通过使用小分子抑制剂（PGDHi）对前列腺素降解酶（15-羟基前列腺素脱氢酶，15-PGDH）进行全身或局部抑制，能够使年轻和年老的小鼠以及人类的软骨外植体中的关节软骨实现显著再生。
通过单细胞 RNA 测序和通过多重组织成像进行的空间蛋白质组学检测，研究人员发现，在由前交叉韧带损伤或衰老引起的实验小鼠骨关节炎中，存在一种有害的、位于软骨内的表达 15-PGDH 的肥大性软骨细胞群。短期使用小分子抑制剂（PGDHi）对 15-PGDH 进行全身或局部抑制，导致了广泛的软骨再生。
值得注意的是，再生的软骨是透明软骨，而非功能上劣于纤维软骨，这一点通过胶原蛋白 II 和特定的蛋白聚糖合成得以证实。疼痛是骨关节炎最常见的临床症状，在三个成熟的检测中，疼痛程度都有所减轻。这一发现与先前认为 PGE2 会导致疼痛的报告相矛盾，其原因可能在于抑制其降解酶 15-PGDH 能够调节 PGE2 的生理水平，从而消除炎症和炎症细胞因子。
抑制衰老酶（gerozyme） 15-PGDH 可通过基因表达的变化以及细胞组成从纤维软骨向透明软骨的转变来促进软骨的再生（图源自Science ）
重要的是，PGDH 抑制剂的治疗导致了骨关节炎关节中软骨细胞组成的改变，其中有害的肥大样和纤维生成样软骨细胞的比例降低，而分泌对软骨功能至关重要的细胞外基质的关节软骨细胞比例增加。
PGE2 介导的软骨再生是通过现有细胞群体的基因表达变化实现的，这与它在肌肉或血液再生中对干细胞和祖细胞扩增的作用是不同的。关节中软骨细胞比例的改变就足以使软骨得以再生。研究人员观察到，来自接受膝关节置换手术的骨关节炎患者的人类软骨外植体中的软骨细胞在基因表达方面也出现了类似的变化，这进一步凸显了这种小分子 15-PGDH 抑制剂作为治疗骨关节炎候选药物的临床潜力。
总之，该研究结果表明，抑制 15-PGDH（一种促进组织衰老的酶，即“衰老酶”）能够使老年小鼠的骨关节炎关节、年轻成年小鼠因前交叉韧带撕裂（ACL 拆裂，这是运动员常见的问题）而患骨关节炎的关节，以及人类骨关节炎患者来源的关节培养物中的软骨实现再生。通过一种高度特异且易于送达关节的小分子药物来抑制 15-PGDH，代表了一种治疗骨关节炎的新方法，这种方法易于在临床中应用。
参考消息：https://www.science.org/doi/10.1126/science.adx6649
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