Science：揭示核蛋白复合物mSWI/SNF如何控制癌症及其他疾病的特殊基因调控

基因表达的精确性和时序性对于正常的生物学功能至关重要，当其被扰乱时，可能导致包括癌症在内的多种人类疾病。然而，那些控制基因表达的分子机器——蛋白质复合物——如何在我们细胞的细胞核内，于特定时间定位到特定基因，一直是个谜。

现在，丹娜-法伯癌症研究所的科学家发现了一个新的蛋白质结构域SWIFT，它存在于一个名为哺乳动物SWI/SNF复合物 的主要染色质重塑复合物家族中，有助于这些调控机器靶向特定基因以激活其表达。

这项发表在《科学》杂志上的发现，揭示了mSWI/SNF复合物上的SWIFT平台如何与转录因子 结合，从而在正常发育和癌症期间实现特化的细胞功能。尤其在人类癌症中，SWIFT-TF的结合维持了促进癌症的基因表达和细胞生长。值得注意的是，通过突变破坏这些相互作用会阻止癌细胞生长，这标志着这个新的SWIFT-TF平台是一个有前景的小分子药物开发靶点。

细胞内的基因调控机制

在我们数以万亿计的每个细胞内，有2米长的DNA，包含20,000个不同的基因，这些基因必须在正确的时间开启和关闭以实现正常的细胞功能——这个过程被称为基因调控。丹娜-法伯的儿科肿瘤学教授、该研究的资深作者Cigall Kadoch博士将其比作用不同音符组合在钢琴上演奏不同的和弦，从而产生不同的声音输出。

丹娜-法伯Kadoch实验室研究的一个关键基因表达调节因子是mSWI/SNF染色质重塑复合物。这个大型的多组分蛋白质机器有助于协调我们基因组变得可访问的方式，使得基因能在正确的时间被激活，反之，其他基因则被保持"关闭"状态，以避免基因表达的异常触发。

对癌症和治疗的意义

"长期以来，我们一直致力于理解调控mSWI/SNF复合物重塑的结构和生化特征，特别是受到这些复合物在超过20%的癌症中发生突变这一事实的推动，"Kadoch说。"它们在癌症中的巨大关联是测序时代最重要的发现之一，为这一生物学领域带来了很多关注。"

mSWI/SNF复合物的组分包括称为SMARCD亚基的蛋白质，这是一个由三个蛋白质组成的家族：SMARCD1、D2和D3，它们以互斥的方式组装，并在我们身体各细胞中具有细胞类型特异性的表达模式。在这些蛋白质中的每一个内部，SWIFT结构域能够与不同的转录因子集合结合，这是这项工作的一个新发现，它解释了SMARCD组织特异性的原因，并为治疗性破坏特定转录因子群及其活性提供了机会。

"通常，当某个转录因子在特定癌症类型中过度表达时，癌细胞会变得高度依赖mSWI/SNF复合物及其重塑活动，"Kadoch说。"在这些癌症为何如此依赖的背后机制，在这项工作之前，一直相当难以捉摸。"

靶向药物开发的潜力

在急性髓系白血病等血癌中，PU.1转录因子高度表达，并代表了顶级的依赖性或脆弱性。Kadoch和她的团队发现，SWIFT结构域中的一个单点突变就可以破坏PU.1的促癌功能，这突显了SWIFT-TF界面的关键性。

"此外，我们发现SWIFT结构域的显性单独表达可以阻止促癌转录因子结合mSWI/SNF复合物并将其拖拽到它们的靶基因上，从而阻止癌细胞增殖，"该研究的第一作者、丹娜-法伯博士后研究员Siddhant Jain博士说。"这强调了SWIFT是人类转录因子的一个多么广泛、重要的平台；我们对这些相互作用性质了解得越多，就越能期待设计和开发可用于不同疾病环境的靶向疗法。"

值得注意的是，mSWI/SNF复合物在我们的正常细胞和组织中执行重要功能，因此，系统性药物干预整个复合物可能会带来毒性相关的挑战。通过理解SWIFT结构域，甚至是SMARCD亚基特异性的SWIFT结构域，这项研究现在为开发特化的小分子药物开辟了可能性，这些小分子药物能够阻断维持人类癌症和其他疾病状态的特定转录因子相互作用。

"这项工作对整个研究领域来说非常令人兴奋，因为它从机制上解释了许多癌症对这种被广泛征用的染色质重塑复合物的依赖性，并且现在也给了我们一个重要的切入点，能够设计高度靶向的治疗性抑制策略，"Kadoch说。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Siddhant U. Jain et al, A SWI/SNF-specific Ig-like domain, SWIFT, is a transcription factor binding platform, Science (2026). DOI: 10.1126/science.aeb3627.