Cancer Res：促癌因子实为早期抑癌关键！浙江大学许正平等发现RNase5可预防肠癌，水平高低与患病风险负相关
来源：iNature 2026-03-06 15:57
该研究探讨了RN酶5在肿瘤早期发生中的作用。与在已形成疾病环境中的功能相反，RN酶5对肠道肿瘤起始表现出剂量依赖性的抑制作用。
核糖核酸酶5（RNase5），亦称血管生成素，通常被认为具有促肿瘤发生作用。既往研究显示，RN酶5可促进肿瘤血管生成、加速癌细胞增殖并增强其迁移与侵袭能力。
2026年2月24日，浙江大学许正平，盛静浩和陈坤共同通讯在Cancer Research 在线发表题为Ribonuclease 5/Angiogenin Suppresses Intestinal Tumor Initiation by Maintaining Crypt Homeostasis的研究论文。该研究探讨了RN酶5在肿瘤早期发生中的作用。与在已形成疾病环境中的功能相反，RN酶5对肠道肿瘤起始表现出剂量依赖性的抑制作用。
机制研究表明，胞质RN酶5通过产生应激诱导的tRNA片段（tiRNA）来限制整体蛋白质合成，从而维持肠道稳态，抑制隐窝干细胞和过渡扩增细胞的过度增殖。在肿瘤发生起始阶段给予外源性RN酶5或RN酶5产生的tiRNA，可减少腺瘤的数量和大小。
此外，巢式病例对照研究显示，基线血清RN酶5水平与结直肠癌（CRC）的发生呈负相关。综上，这些发现揭示了RN酶5是调控肠道细胞恶性转化的关键因子，并为结直肠癌的预防提供了干预策略。
核糖核酸酶5（Ribonuclease 5， RNase5），亦称血管生成素，于1985年首次从人结肠腺癌细胞系HT-29中分离获得。传统上，它被视为一种促肿瘤因子。研究表明，RNase5可通过激活血管内皮细胞诱导肿瘤血管生成，通过加速肿瘤细胞增殖促进肿瘤生长，并通过促进细胞迁移和侵袭增强肿瘤转移。
RNase5的细胞功能取决于其细胞定位与相互作用蛋白。在生长条件下，定位于核仁的RNase5可与rDNA基因结合并刺激rRNA转录，从而促进细胞生长与增殖。
在应激条件下，RNase5定位于细胞质，可切割tRNA产生tRNA来源的应激诱导小RNA（tRNA-derived stress-induced small RNAs， tiRNAs），进而重编程蛋白质合并以适应细胞生存，或阻断线粒体释放的细胞色素c以抑制细胞凋亡。此外，位于细胞质及细胞外的RNase5可与不同蛋白质相互作用，以调控细胞运动。
然而，这些实验主要在体外培养的内皮细胞或肿瘤细胞以及体内异种移植瘤模型中进行；因此，目前尚不清楚RNase5在正常细胞向肿瘤细胞转化过程中的确切定位与功能。例如，RNase5在肠道隐窝中高表达，但其在肠道肿瘤发生起始阶段的作用尚未被探索。
同时，数据显示结直肠癌（colorectal cancer， CRC）患者血清和组织中RNase5浓度升高，且与癌症进展相关，提示其可能用于预测临床分期与预后。因此，RNase5被提议作为CRC诊断的血清生物标志物。
然而，这些结果来源于横断面病例对照研究，肠道肿瘤发生前后RNase5浓度的变化尚不明确，健康阶段血清RNase5水平与继发CRC发展之间的相关性亦未知。
RNase5是肠隐窝稳态所必需的（图片源自Cancer Research ）
为探究RNase5在肠道肿瘤发生中的作用，作者首先利用正常衰老小鼠模型，发现该蛋白具有肿瘤抑制功能。此功能在多种肠道肿瘤发生模型中得到验证。作者进一步阐明，细胞质RNase5通过产生tiRNAs并限制整体细胞蛋白质合并，从而抑制肠道干细胞（intestinal stem cells， ISCs）和瞬时扩增（transit amplifying， TA）细胞的增殖。
此外，作者证明在肿瘤发生起始阶段外源性补充RNase5或其产生的tiRNAs，可显著减少肠道腺瘤的数量和大小。有趣的是，作者发现极低的基线血清RNase5水平与后续CRC发生相关，提示血清RNase5水平或可作为CRC风险评估的预测性生物标志物。
原文链接：https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-25-1827
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