Cancer Res：耐药不只在癌细胞：清华大学陈晔光等发现PLAU⁺基质用趋化因子“训练”肿瘤抗药

化疗是肺腺癌（LUAD）的标准治疗，然而其疗效常受限，突显了阐明化疗耐药潜在机制的必要性。

2026年9月28日，清华大学陈晔光和南昌大学王亚龙共同通讯在Cancer Research在线发表题为“A Paired Tumor Organoid-Stroma Biobank Reveals PLAU⁺ Fibroblasts as Drivers of Chemoresistance in Lung Adenocarcinoma”的研究论文。该研究建立了一个患者来源LUAD类器官（LCOs）与来自未经治疗肿瘤的癌症相关成纤维细胞（CAFs）配对的生物样本库，并发现与CAFs共培养降低了LCOs的药物敏感性。

尿激酶型纤溶酶原激活物（PLAU）被鉴定为化疗耐药相关CAFs的特异性标志物，与LUAD患者不良生存相关。肿瘤细胞诱导成纤维细胞向PLAU⁺化疗耐药状态极化，后者分泌CXCL5以上调肿瘤细胞中的ER伴侣蛋白钙联蛋白（CLGN）。CLGN消融恢复了药物敏感性，而CLGN表达在化疗耐药LUAD中升高并与病理进展相关。总之，这些发现鉴定了驱动LUAD化疗耐药的PLAU⁺ CAF-CXCL5-CLGN轴，并提示抑制CLGN可能是克服晚期LUAD化疗耐药的有前景治疗策略。

肺癌仍然是全球癌症相关死亡的主要原因，其中肺腺癌（LUAD）是主要组织学亚型，约占所有病例的40%。世界卫生组织分类根据结构模式将LUAD分为三个不同的预后等级：低级别（1级，贴壁为主型）、中级别（2级，腺泡或乳头为主型）和高级别（3级，实性或微乳头为主型），后者与增强的药物耐药和不良预后相关。虽然辅助化疗使某些LUAD亚型获益，但耐药仍然是治愈的关键障碍，导致不良生存结果。

癌症相关成纤维细胞（CAFs）是一种关键基质成分，表现出显著的分子异质性。新出现的证据已将CAF亚群与LUAD治疗耐药联系起来，不同亚型显示出预后意义。CAFs通过复杂的旁分泌相互作用调节肿瘤进展，特别是通过分泌细胞因子，包括干扰素-γ、白细胞介素6和C-X-C基序趋化因子配体（CXCLs），这些因子促进肿瘤增殖、转移和耐药。然而，CAF靶向癌症疗法的有效性在不同癌症类型和个体患者之间差异很大，器官特异性耐药在胰腺癌中表征最为充分。这种差异强调鉴定差异影响肿瘤细胞对化疗敏感性的成纤维细胞来源因子的迫切需求。

图1.LUAD类器官基质生物库保留原有肿瘤特征（摘自Cancer Research ）

患者来源的癌症类器官已成为药物筛选和生物标志物鉴定的有前景的临床前模型。然而，传统类器官系统常常无法完全再现不同分子亚型特征的基质复杂性。为解决这一局限性，作者从代表不同病理等级的32名患者建立了LUAD类器官生物库，以及配对的CAFs。药物敏感性筛选揭示，共培养系统更准确地反映LUAD中病理亚型依赖性化疗反应，证明CAFs在大多数情况下促进化疗敏感性。作者进一步观察到肿瘤细胞诱导CAF极化朝向PLAU⁺（纤溶酶原激活物尿激酶，也称为尿激酶型纤溶酶原激活物，uPA）表型，其通过CXCL5依赖性诱导肿瘤细胞中calmegin（CLGN）促进化疗耐药。CLGN表达与LUAD中病理等级进展相关。这些发现鉴定了一个化疗耐药相关的PLAU⁺成纤维细胞亚群，并确立PLAU⁺ CAF-CXCL5-CLGN轴作为克服LUAD化疗耐药的潜在治疗靶点。

参考消息：https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-26-1323