Cell：增强脑膜淋巴管功能的疗法有望改善年老哺乳动物的记忆力

随着衰老身体的功能下降，大脑失去了清除废物的能力，科学家们认为这种情况可能会导致阿尔茨海默病和帕金森病等神经退行性疾病。

如今，来自华盛顿大学医学院的研究人员报告说，他们找到了一种解决这个问题的方法，即靶向从大脑中排出废物的淋巴管网络。他们证实让这些淋巴管恢复青春可以提高老年小鼠的记忆力。这一发现为开发与年龄相关的认知能力下降的疗法奠定了基础，这也有助于克服传统药物难以通过血脑屏障到达大脑所面临的挑战。相关研究结果发表在Cell杂志上。

论文共同通讯作者、华盛顿大学医学院病理学与免疫学教授Jonathan Kipnis博士说，“血脑屏障阻碍了神经系统疾病疗法的疗效。通过靶向对大脑健康至关重要的大脑外淋巴管网络，我们看到小鼠的认知能力得到了改善，为开发更有效的疗法以预防或延缓认知能力下降打开了一扇窗户。”

废物清除可提高记忆力

Kipnis是研究免疫系统如何在健康和疾病中影响大脑的神经免疫学领域的专家。十年前，Kipnis实验室在小鼠和人类的大脑周围发现了一个称为脑膜淋巴管（meningeal lymphatics）的淋巴管网络，它将液体和废物排入淋巴结，而许多免疫系统细胞居住在淋巴结中，并监测感染、疾病或损伤的迹象。他和同事们还发现，一些正在研究的阿尔茨海默病疗法在与改善大脑液体和碎片排出的治疗相结合时对小鼠更有效。

从大约50岁开始，人们开始经历脑液流量下降，这是正常衰老的一部分。在这项新研究中，Kipnis与医学博士Marco Colonna、病理学教授Robert Rock Belliveau医学博士合作，研究了增强脑膜淋巴管的功能是否可以提高记忆力。

为了测试小鼠的记忆力，研究人员将两根相同的黑色棒放在笼子里20分钟，供老年小鼠探索。第二天，这些小鼠再次收到一根黑色棒和一个新的物体，即一个银色的矩形棱镜。记得玩过黑色棒的小鼠会花更多的时间在这个新物体上。不过，老年小鼠在玩这两个物体上花费的时间相似。

论文第一作者、Kipnis实验室的博士后研究员Kyungdeok Kim博士，通过刺激脑膜淋巴管生长的治疗方法增强了老年小鼠淋巴管的功能，使更多的废物从大脑中排出。他发现，与未接受治疗的老年小鼠相比，淋巴管恢复青春的老年小鼠在新物体上花费了更多的时间，这是记忆力提高的指标。

Kim说，“功能正常的脑膜淋巴管系统对大脑健康和记忆至关重要。支持身体废物管理系统健康的疗法可能对自然衰老的大脑有益。”

大脑中不堪重负的小胶质细胞

当脑膜淋巴管系统受损以至于大脑中积聚废物时，清洁的负担落在了大脑中驻留的称为小胶质细胞的免疫细胞上。但Kipnis解释说，大脑中存在的小胶质细胞无法跟上混乱的局面，筋疲力尽。

这项新研究发现，不堪重负的小胶质细胞会产生一种遇险信号，一种称为IL-6的免疫蛋白，它作用于脑细胞，促进淋巴管受损小鼠的认知能力下降。研究人员研究了这些小鼠的大脑，发现神经元从周围脑细胞接收的信号类型不平衡。

特别是，在神经元通信的杂音中，神经元接收到的信号较少，这些信号的功能类似于降噪耳机。这种不平衡是由大脑中IL-6水平升高引起的，导致大脑连接方式的变化，并影响正常的大脑功能。

除了改善老年小鼠的记忆力外，脑膜淋巴管增强治疗还导致IL-6水平下降，恢复了大脑的降噪系统。这些发现指出了改善大脑淋巴管健康以保持或恢复认知能力的潜力。

Kipnis说，“在我们纪念发现大脑淋巴系统10周年之际，这些新发现提供了对该系统对大脑健康重要性的见解。靶向大脑外更容易接近的淋巴管可能被证明是治疗脑部疾病的一个令人兴奋的新前沿。我们可能无法恢复神经元，但我们可能能够通过调节脑膜淋巴管来确保它们的最佳功能。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Kim K, et al. Meningeal lymphatics-microglia axis regulates synaptic physiology, Cell (2025). DOI: 10.1016/j.cell.2025.02.022.