Cell：在数千种病毒中发现CRISPR-Cas系统，有望改善细胞基因组编辑

对病毒基因组的系统性扫描揭示了大量潜在的基于CRISPR的基因组编辑工具。CRISPR-Cas系统在细菌和古生菌的微生物世界中很常见，它们经常帮助它们的宿主细胞抵御病毒。但是，在一项新的研究中，来自美国加州大学洛杉矶分校的研究人员发现在公开的可感染这些微生物的病毒（称为噬菌体）的基因组序列中，CRISPR-Cas系统占0.4%。他们认为，这些病毒利用CRISPR-Cas彼此竞争---而且有可能也是为了操纵宿主的基因活性，使之对自己有利。相关研究结果发表在2022年11月23日的Cell期刊上，论文标题为“Diverse virus-encoded CRISPR-Cas systems include streamlined genome editors”。

其中的一些病毒CRISPR-Cas系统能够编辑植物和哺乳动物的基因组，并且拥有一些特征---比如紧凑的结构和高效的编辑---这可能使它们在实验室中发挥作用。

美国国家生物技术信息中心计算生物学家Kira Makarova说，“这是在发现CRISPR-Cas系统的巨大多样性方面迈出的重要一步。这里发现了很多新奇的东西。”

切割DNA的防御措施

尽管CRISPR-Cas最为人所知的是在实验室中用作一种改变基因组的工具，但是它在自然界中可以作为一种初级的免疫系统发挥作用。大约40%抽样的细菌和85%抽样的古生菌都有CRISPR-Cas系统。通常，这些微生物可以捕获入侵病毒的基因组片段，并将这些片段储存在它们自己基因组的一个称为称为CRISPR阵列（CRISPR array）的区域。CRISPR阵列随后作为模板生成向导RNA（gRNA）用于指导CRISPR相关（CRISPR-associated, Cas）酶切割相应的DNA。这可以让携带CRISPR阵列的微生物切割病毒基因组，并有可能阻止病毒感染。

微生物中发现大量类似CRISPR的基因切割酶

病毒有时会获取其宿主的基因组片段，而且科学家们以前已在病毒基因组中发现过CRISPR-Cas。如果这些偷来的DNA片段给病毒带来了竞争优势，那么它们可以被保留下来并逐渐地经历修改，以便更好地为病毒的生活方式服务。比如，一种感染霍乱弧菌的病毒利用CRISPR-Cas切割细菌DNA中编码细菌中编码抗病毒防御的DNA并使之失活（Nature, 2013, doi:10.1038/ nature11927）。

在这项新的研究中，加州大学伯克利分校的分子生物学家Jennifer Doudna和微生物学家Jillian Banfield及其同事们决定在感染细菌和古生菌的病毒（即噬菌体）中更全面地寻找CRISPR-Cas系统。令他们吃惊的是，他们发现了大约6000种编码CRISPR-Cas系统的噬菌体，包括每一种已知类型的CRISPR-Cas系统的代表。Doudna说，“有证据表明，这些CRISPR-Cas系统是对噬菌体有用的系统。”

图片来自Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.10.020。

这些作者发现了在通常的CRISPR-Cas结构上存在着广泛的变异，一些CRISPR-Cas系统缺少组分，另一些CRISPR-Cas则异常紧凑。在法国国家科学研究中心研究噬菌体生态学和进化的Anne Chevallereau说，“即使噬菌体编码的CRISPR-Cas系统是罕见的，它们也是高度多样化和广泛分布的。大自然充满了惊喜。”

小而高效

病毒基因组往往是紧凑的，而且一些病毒的Cas酶非常小。这可以为基因组编辑应用提供一个特别的优势，因为较小的酶更容易穿梭于细胞中。Doudna和她的同事们专注于一类特定的称为Casλ的小型Cas酶，并发现其中的Casλ可被用于编辑实验室培养的来自拟南芥和小麦的细胞以及人类肾脏细胞的基因组。

这些结果表明病毒Cas酶有潜力加入在微生物中发现的越来越多的基因编辑工具的行列。Doudna说，尽管科学家们已在自然界中发现了其他小型Cas酶，但迄今为止，其中的许多小型Cas酶在基因组编辑应用中的效率相对较低。相比之下，一些病毒Casλ酶兼具小尺寸和高效率。

与此同时，科学家们将继续搜索微生物，以寻找对已知CRISPR-Cas系统的潜在改进。Makarova预计科学家们还将寻找被质粒---可以从微生物之间转移的DNA分子 ---拾取的CRISPR-Cas系统。

她说，“每年我们都有数以千计的新基因组出现，而其中的一些基因组来自非常不同的环境。因此，这真地会很有趣。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1. Basem Al-Shayeb et al. Diverse virus-encoded CRISPR-Cas systems include streamlined genome editors, Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.10.020.

2. CRISPR tools found in thousands of viruses could boost gene editing
https://www.nature.com/articles/d41586-022-03837-8