Neuron：浙江大学高志华团队发现小胶质细胞清除工具竟能加速肝脏“解毒”
来源：iNature 2026-02-27 08:38
该研究发现广泛用于清除小胶质细胞的CSF1R抑制剂PLX5622，除作用于中枢外，还可直接激活肝脏内的组成型雄甾烷受体CAR，显著增强麻醉剂及成瘾药物的代谢，从而影响麻醉敏感性与成瘾表型。
集落刺激因子1受体(CSF1R)抑制剂PLX5622已被广泛用于减少小胶质细胞的功能表征和治疗支持。尽管已经描述了PLX5622治疗后的不同结果，但这些表型是否仅仅反映了小胶质细胞的功能仍有待确定。
2026年2月23日，浙江大学高志华团队在Neuron（IF=15.3）在线发表题为More than microglial depletion: PLX5622 activates the hepatic constitutive androstane receptor to alter anesthesia and addiction的研究论文。
该研究发现广泛用于清除小胶质细胞的CSF1R抑制剂PLX5622，除作用于中枢外，还可直接激活肝脏内的组成型雄甾烷受体CAR（Constitutive Androstane Receptor），显著增强麻醉剂及成瘾药物的代谢，从而影响麻醉敏感性与成瘾表型。这一发现提示，既往基于PLX5622揭示的小胶质细胞功能需重新审视。
小胶质细胞是中枢神经系统(CNS)中的主要免疫哨兵，通过持续观察微环境及其运动过程来帮助维持大脑稳态。小胶质细胞被认为在大脑中具有多种作用，包括调节神经元活动、调节突触可塑性以及改善神经和精神疾病。实验性耗竭通常用于推断小胶质细胞的功能，并在神经退行性疾病的治疗中支持小胶质细胞替代。
特别是，对结肠刺激因子1受体(CSF1R)的药理学阻断已经获得了越来越多的关注和应用，CSF1R是小胶质细胞存活所必需的分子，其诱导小胶质细胞的快速和可逆损失。
PLX5622是最广泛使用的CSF1R抑制剂，因其对CSF1R相较于相关激酶的特异性、口服可用性和脑通透性。PLX5622治疗已被证明可以改善正常发育和多种神经和精神疾病，包括癫痫发作、成瘾和焦虑。这些效应通常被解释为由单独的CSF 1抑制导致的小胶质细胞耗竭。
值得注意的是，最近的报告描述了CSF1R抑制剂对脑内皮细胞和少突胶质前体细胞的额外影响。虽然这些研究引起了对解释有效性的关注，但这些脱靶影响如何影响研究中的功能评估仍有待进一步确定。
机理模式图（图源自Neuron）
在这里，研究人员表明转基因小胶质细胞的缺失并没有模拟在小鼠中PLX5622治疗后观察到的加速的麻醉唤醒或减轻的尼古丁成瘾戒断症状。进一步确定PLX5622有效激活小鼠组成型雄甾烷受体(CAR ),导致肝酶的显著诱导。
诱导的酶活性增强了麻醉剂和尼古丁的代谢和清除，从而有助于麻醉剂不敏感性和成瘾缓解。CAR的失活消除了PLX5622的这些作用，表明PLX5622治疗的影响不能完全归因于小胶质细胞的耗竭。该发现提高了对PLX5622治疗效果评估的认识，并为特异性CSF1R抑制剂的设计提供了见解。
浙江大学脑科学与脑医学学院/良渚实验室/附属第二医院高志华教授为本文通讯作者；浙江大学曹克磊博士为第一作者，程旺硕士为共同第一作者，此外邱礼耀、袁莹、王泽玺、赵予晴等也在其中做出重要贡献。研究工作得到浙江大学脑科学与脑医学学院段树民院士、马欢教授，浙江大学附属第二医院吴志英教授、浙江大学药学院侯廷军教授、浙江大学生研院叶存奇教授、杭州城市大学曾玲晖教授等合作者的大力支持。
参考消息：https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(25)01001-3
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