流感病毒的“生存代价”：华山团队最新研究发现——敏感性降低伴有明显适应性代价

编者按

季节性流感是全球重要的公共卫生挑战，新一代流感RNA聚合酶抑制剂玛巴洛沙韦在真实世界的耐药性演变趋势备受关注。

近日，复旦大学附属华山医院张文宏、艾静文教授团队联合北京大学生命科学学院陆剑教授团队、复旦大学感染与健康研究院赵晓宇青年研究员团队，完成了一项覆盖近4,000例中国患者的真实世界研究^[1]。该研究首次全面评估了玛巴洛沙韦自2021年在中国使用后，流感病毒对其敏感性的变化状况。

研究结果显示，在历经三个流感季的使用后，对玛巴洛沙韦敏感性降低的突变发生率仍然极低（0.05%）。该研究不仅证实了其药物作用靶点的高度保守性，更揭示了流感病毒在演化中面临的“耐药性-适应性”平衡困境——病毒为获得耐药性所付出的适应性代价。研究成果已于2026年1月19日正式发布，本文将对这一重要研究进行深度解读。

核心发现：基因稳固，风险极低

01 药物靶点稳定：PA基因在中国季节性流感中高度保守

研究团队利用进化基因组学等手段，系统分析了近4,000例H3N2和H1N1pdm09流感病毒的PA基因序列，时间跨度覆盖药物上市前后（2018-2025年）。分析结果显示，中国流感病毒的PA基因，特别是与玛巴洛沙韦结合的N端结构域（PAN），演化速率较低，表现出高度保守性。即使在药物上市后新出现的突变中，多数也未表现出对药物显著的敏感性降低。这表明，PA蛋白作为药物作用的靶点，在自然演化过程中相对稳定，突变率低，从源头上降低了广泛耐药快速产生的风险（图1）。

图1. 各氨基酸位点的香农熵值及其按药物上市时间的分层分析

02 已知敏感性降低突变检出率极低：安全形势总体乐观

基于世界卫生组织公布的已知敏感性降低突变清单，研究团队将筛选出的突变位点利用反向遗传学系统进行了体外毒株构建，在细胞和气道类器官层面验证了突变株的耐药性和适应性。结果显示，在近4,000例中国大陆的样本中，所有已知与玛巴洛沙韦敏感性降低相关的突变总体检出率仅为0.05%。值得注意的是，在全球其他地区曾有报道的标志性耐药突变I38T，在本研究中未被检测到。这表明，尽管I38T是明确的耐药性突变位点，但由于其显著降低的病毒适应性，该突变株在自然传播中不具备竞争优势，这也解释了为何在全球监测中检出率极低。

关键发现：新型突变的“生存代价”

01 仅发现一个新型敏感性降低位点，且流行率极低

本研究最重要的发现之一是：在全面筛查近4,000例样本后，在特定实验室背景下所鉴定的二十余个潜在耐药相关突变位点中，仅在H1N1pdm09流行株中发现一个敏感性降低新型位点PA-D27G且流行率极低（0.32%）。该突变使病毒对玛巴洛沙韦的敏感性下降约12.4倍，低于典型的I38T突变（可导致敏感性降低10-100倍）。

通过分子动力学模拟分析，团队发现D27G可能通过改变PA蛋白局部的构象与柔性，削弱了其与药物的结合稳定性。

02 敏感性降低伴随着适应性的代价

研究结果揭示了流感病毒演化中的一个关键限制因素：过度追求耐药性可能导致病毒自身适应性下降，从而限制其复制和传播能力——即病毒要在耐药性与适应性之间取得平衡。本研究发现的D27G突变毒株对玛巴洛沙韦的敏感性降低程度低于典型的I38T突变株，而细胞层面和气道类器官层面的病毒生长动力学试验均显示，D27G突变株的病毒复制能力高于I38T突变株、但仍弱于野生型流感病毒（图2、图3）。这一结果印证了病毒演化过程中，对药物的敏感性降低与其自身的适应性之间存在平衡关系。

图2. 三种毒株在气道类器官中的病毒适应性评价（生长动力学）-含或不含巴洛沙韦酸（BXA）

（****表示P < 0.0001）

图3. 三种毒株在MDCK细胞中的病毒适应性评价（生长动力学）-含或不含巴洛沙韦酸（BXA）

（****表示P < 0.0001）

03 极低流行率印证了适应性制约

目前，D27G突变在中国和全球的流行率均处于极低水平，在中国为0.32%（4/1,247），全球范围内低于0.1%（9/53,132），呈现局部、偶发、一过性和多起源的特点（图4）。

图4. D27G突变的时间标度系统发育树

这种极低的流行率恰恰印证了此类突变在自然传播中面临的适应性制约——它们不具备持续传播优势，难以成为主流毒株。这一发现解释了为何该类突变未构成公共卫生威胁：其整体复制适应性不及野生型病毒，且在多年监测中始终维持在极低频率，未出现随时间上升或形成优势谱系扩增的趋势。我国疾病预防控制中心最新发布的流感监测周报同样指出，在实际临床中，所有A（H1N1）pdm09、A（H3N2）亚型和B型流感毒株均对聚合酶抑制剂敏感^[2]。

总结与展望

这项研究首次基于中国大规模真实世界数据，系统评估了玛巴洛沙韦在中国使用后，流感病毒对其敏感性的变化状况，其结果具有重要的科学意义与公共卫生价值：

01 为药物安全性提供有力证据

研究证实，PA基因高度保守，为药物长期有效性奠定了基础；在经历三个流感季的使用后，对玛巴洛沙韦敏感性降低的突变发生率仍然极低（0.05%），未发现典型的I38T耐药突变，新发现的D27G突变因具有一定的适应性限制难以广泛传播，流行率极低（0.32%）。这为临床用药安全性提供了有力的循证依据。

02 揭示病毒演化的内在限制

流感病毒突变是随机发生的生物学过程，研究结果揭示了流感病毒演化中的一个重要规律：病毒通过突变降低对药物敏感性的同时，往往需要付出适应性代价。这一“生存代价”机制自然限制了此类突变株的复制和传播能力，为药物长期有效性提供了生物学基础。

文献来源：

[1] Sun B, Sun Y, Wang H, et al. Emergence of the novel PA-D27G mutation conferring reduced baloxavir susceptibility in influenza A viruses circulating in China, 2018–2025. 

https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/22221751.2026.2620222

[2] 中国疾病预防控制中心. 2026年第2周第891期中国流感监测周报. https://www.chinacdc.cn/jksj/jksj04_14249/202601/P020260114438717807316.pdf. 截至2026年1月21日.