Mol Cancer：中山大学谭静团队揭示了EZH2在卵巢癌中的新致癌作用
来源：生物谷 2023-05-10 12:21
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Zeste homolog 2的增强子(Enhancer of zeste homolog 2, EZH2)是多梳抑制复合体2 (PRC2)的关键催化亚基，在多种癌症中过度表达并通过催化依赖或催化非依赖途径发挥致癌作用。然而，导致卵巢癌(OC)的相关机制尚不清楚。
2023年5月20日，中山大学谭静团队在Molecular Cance在线发表题为“EZH2 mediated metabolic rewiring promotes tumor growth independently of histone methyltransferase activity in ovarian cancer”的研究论文，该研究表明EZH2介导的代谢重新布线促进卵巢癌中独立于组蛋白甲基转移酶活性的肿瘤生长。该研究发现EZH2高表达但H3K27me3低表达的OC患者亚组预后最差，治疗选择有限。诱导EZH2降解，而不是催化抑制，在体外和体内都深刻地阻断了OC细胞的增殖和致瘤性。
对全基因组染色质和转录组谱的综合分析显示，EZH2不仅在H3K27me3标记的基因组位点上广泛存在，而且在独立于PRC2的启动子上也存在，这表明EZH2在OC中的非典型作用。从机制上说，EZH2通过提高三羧酸循环(TCA循环)活性，通过转录上调IDH2来增强代谢重布线，从而促进OC的生长。总之，该研究揭示了EZH2在OC中的新致癌作用，并通过靶向EZH2的非催化活性确定了OC的潜在治疗策略。
另外，2022年10月6日，中山大学谭静及夏小俊共同通讯在Journal of Clinical Investigation在线发表题为“RAD21 Amplification Epigenetically Suppresses Interferon Signaling to Promote Immune Evasion in Ovarian Cancer”的研究论文，该研究表明在RAD21扩增表观遗传学抑制干扰素信号传导，促进卵巢癌免疫逃逸。该研究在免疫调节中发现了一个以前未被认识的RAD21-YAP/TEAD4-NuRD辅抑制因子复合体，从而为OV的精确免疫治疗提供了一个潜在的靶点和生物标志物（点击阅读）。
卵巢癌(OC)是全球最致命的癌症之一。大多数卵巢癌患者诊断为晚期，预后较差，治疗选择有限。细胞减灭手术后铂基化疗仍然是卵巢癌患者一线治疗的标准护理。尽管大多数患者最初对治疗有反应，但耐药和复发的高频率阻碍了卵巢癌患者的治疗。多种新的治疗方法，如抗血管生成药物、PARP抑制剂和免疫检查点抑制剂，已在临床上应用，逐渐增加OC患者的生存周期，尽管幅度不大。此外，这些药物的副作用和有限的成本效益以及耐药性是其使用的障碍。因此，迫切需要探索新的治疗方法。
EZH2是一种高拷贝数扩增的致癌驱动基因。既往研究表明，EZH2在OC中过表达，促进细胞增殖和侵袭，抑制细胞凋亡，促进血管生成。这些在OC中的研究主要集中在EZH2通过其SET结构域甲基转移酶活性的催化功能，这使得组蛋白H3在赖氨酸27位点(H3K27me3)发生三甲基化，从而抑制基因表达。有报道称，EZH2过表达与OC预后不良相关，且EZH2与OC中H3K27me3水平呈正相关。然而，也有报道表明，在OC患者中H3K27me3缺失与预后不良相关。这些相互矛盾的发现提出了EZH2是否仅通过其H3K27me3甲基转移酶活性在OC中发挥其致瘤作用的问题，进一步强调了阐明EZH2在OC中的致瘤机制的必要性。
EZH2增强OC代谢重布线机制的示意图（图源自Molecular Cancer ）
EZH2是一种重要的染色质修饰剂；然而，越来越多的证据表明EZH2也可以作为转录激活因子。EZH2的过表达在各种实体肿瘤中经常发生，并与预后不良相关，这表明以EZH2为靶点治疗癌症具有令人信服的理由。目前，几种EZH2抑制剂已被开发用于治疗血液系统恶性肿瘤、前列腺癌、肉瘤和其他晚期实体肿瘤。然而，这些药物大多仍处于临床前或早期临床试验阶段。此外，目前的EZH2抑制剂主要抑制其催化甲基化活性，具有治疗局限性。
在这项研究中，作者证明EZH2通过转录上调IDH2，通过增强TCA循环活性来增强代谢重布线，这有助于OC的生长。该研究揭示了EZH2在OC中的非规范作用，并证明靶向EZH2的催化非依赖性活性是一种潜在的治疗策略。
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