Science子刊：表达一种长链非编码RNA可对抗骨骼肌衰老

2021年12月10日讯/生物谷BIOON/---在一项新的研究中，来自瑞士洛桑联邦理工学院、挪威科技大学和丹麦哥本哈根大学等研究机构的研究人员研究了运动对骨骼肌中非编码RNA基因的分子影响。他们发现了长链非编码RNA (lncRNA) “CYTOR”，并研究了它在啮齿动物骨骼肌、线虫和人类细胞中的作用。相关研究结果发表在2021年12月8日的Science Translational Medicine期刊上，论文标题为“The exercise-induced long noncoding RNA CYTOR promotes fast-twitch myogenesis in aging”。

骨骼肌在运动时显示出显著的可塑性，但同时也是我们受衰老影响最大的器官之一。人类骨骼肌衰老的特点是，老年人每年估计损失约1%的肌肉质量和约3%的肌肉力量，从而导致衰老过程中累计净损失>30%的肌肉质量。肌少症（sarcopenia）进一步加剧了这一过程。肌少症是一种退行性疾病综合征，在我们的老龄化社会中，它的发病率预计将大大增加。

这些作者发现lncRNA CYTOR的表达可被运动诱导，但在啮齿动物和人类骨骼肌衰老过程中会下降。通过使用多种遗传工具抑制或重新表达衰老肌肉中的lncRNA CYTOR，他们发现CYTOR增强了成肌分化（myogenic differentiation），特别是有利于快速收缩的成肌命运。

论文第一作者Martin Wohlwend指出，“我们对这一发现特别感兴趣，因为众所周知，快缩肌纤维在衰老后会退化。因此，我们假设非编码RNA基因疗法可以为衰老肌肉带来好处。”事实上，CRISPR介导的Cytor在老年小鼠骨骼肌中的重新表达，改善了肌肉形态和肌肉功能。

为了研究人类CYTOR的遗传效应，这些作者确定并表征了一个位于CYTOR基因组位点附近的骨骼肌增强子元件内的表达数量性状位点（expression quantitative trait locus, eQTL）。在遗传标记rs74360724位点上携带特定等位基因配置的老年个体在骨骼肌中显示出更高的CYTOR水平，而遗传关联研究显示这些老年人的6分钟步行表现有所改善。在秀丽隐杆线虫的衰老肌肉中强制表达人CYTOR进一步证实了CYTOR在衰老期间的益处，它改善了构成线虫健康寿命的几个表型参数。

图片来自CC0 Public Domain。

为了阐明lncRNA CYTOR的作用机制，论文通讯作者Johan Auwerx教授及其团队随后转向研究CYTOR对表观遗传学的影响，即研究环境如何导致基因表达的变化而不改变DNA序列。他们发现，Cytor重新配置了已知决定了肌肉纤维类型的其他基因和转录因子结合点的染色质可接近性。

通过研究一种非编码RNA基因，这项新的研究揭示了一种有趣的基因组序列元件，而RNA递送的最新进展为利用这种非编码RNA基因进行治疗提供了诱人的前景。

Auwerx说，“迄今为止，靶向衰老/肌少症中的快缩肌纤维的药物干预措施一直难以实现。因此，我们目前基于RNA的方法为靶向年龄相关的肌肉疾病（比如肌肉疏松症）提供了一种令人感兴趣的策略。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Martin Wohlwend et al. The exercise-induced long noncoding RNA CYTOR promotes fast-twitch myogenesis in aging. Science Translational Medicine, 2021, doi:10.1126/scitranslmed.abc7367.