重新认识“幻觉”的起点，四川大学最新Nature
来源：iNature 2026-02-02 11:47
这项研究实现了从药理机制到新型先导化合物分子设计的系统性研究，提出5-HT2AR通过非经典Gi信号通路介导致幻剂诱导的幻觉作用，为相关精神疾病治疗策略的创新提供了重要依据。
致幻剂作为精神疾病的潜在疗法正在复兴，在几个国家进行了200多项临床试验。然而，这些药物带来益处和潜在临床风险的确切机制尚未完全了解。据报道，血清素2A受体(5-HT2AR)是一种Gq偶联受体，也是致幻剂的主要内感受靶标。
2026年1月28日，四川大学华西医院邵振华、颜微，中国科学院长春应用化学研究所王晓辉，华中科技大学生命科学与技术学院刘剑峰及四川大学华西医院杨胜勇团队合作（徐政、王洪双、于靖靖、邓悦、田孝文、杨苓艺、张丽婷、倪荣军、夏凡、许婵娟为论文共同第一作者）在Nature在线发表题为Psychedelics elicit their effects by 5-HT2A receptor-mediated Gi signalling的研究论文。该研究发现致幻剂通过5-HT2A受体介导的胃肠信号传导引发其效应。
这项研究实现了从药理机制到新型先导化合物分子设计的系统性研究，提出5-HT2AR通过非经典Gi信号通路介导致幻剂诱导的幻觉作用。研究团队开发出具有潜在转化价值的新型抗抑郁候选药物，为相关精神疾病治疗策略的创新提供了重要依据。
经典的致幻剂，包括麦角林(例如麦角酰二乙胺(LSD))、色胺(例如裸盖菇素)和苯乙胺(例如2，5-二甲氧基-4-碘苯丙胺(DOI))，是改变情绪、感知和诱发幻觉体验的物质。新的临床证据表明，LSD、二甲基色胺(DMT)、裸盖菇素和DOI对重度抑郁症、难治性抑郁症和焦虑相关疾病具有显著的治疗效果，正在进行的临床试验调查了它们在这些疾病中的潜力。
尽管致幻剂在治疗精神障碍方面的治疗前景已被证实，但支撑其临床效果的致幻剂机制仍未被充分描述。致幻剂的内在致幻特性带来了安全问题，尤其是在已有精神障碍的患者中，这限制了更广泛的治疗应用。
5-HT2AR是一种典型的G蛋白偶联受体，传统上被认为介导Gq和β-arrestin信号的下游激活。然而，区分致幻剂的治疗效果和致幻效果的受体介导机制仍在积极研究中。
以往研究表明存在过度活化Gq信号超过阈值会导致幻觉，尽管β-arrestin的偏倚招募也被认为与致幻效果有关。新的证据进一步表明，5-HT2AR能够激活胃肠道信号，这与迷幻剂诱导的精神病相关行为反应有关。然而，胃肠信号对5-HT2AR介导的迷幻作用的功能贡献仍然知之甚少。
针对5-HT2AR的致幻剂和nHAs的药理学特征（图源自Nature）
在这里，研究人员使用体外和体内方法比较了致幻剂和它们的非致幻类似物(nHAs ),发现5-HT2AR介导的非noncanonical Gi信号传导对致幻作用至关重要。进一步展示了5-HT2AR–Gi/Gq与致幻剂或nHAs复合物的冷冻电镜结构。结构分析和药理学研究表明，nHAs与5-HT2AR之间的特殊接触介导了信号偏差。
基于这一认识，鉴定了一种2，5-二甲氧基-4-碘苯丙胺衍生物DOI-NBOMe，它表现出有效的和选择性的Gq-偏向活性，并在小鼠模型中显示出有希望的治疗效果，而没有致幻作用。该发现揭示了5-HT2AR介导的胃肠信号传导的功能机制，并为设计致幻药物提供了有价值的见解。
参考消息：https://www.nature.com/articles/s41586-025-10061-7
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