Front Immunol：肺部免疫“指挥部”乱了阵脚，单细胞测序揭示结节病的关键免疫失衡

结节病，这个听起来有些陌生的名字，其实是一种相当“狡猾”的全身性炎症性疾病，它最常“攻击”的目标是肺部，大约90%的患者都有肺部受累。虽然其全球发病率因地域和种族差异很大（北欧国家年发病率可达每10万人20例，而日本仅为1-2例），但在我国并不算罕见，尤其在40岁以下的青壮年中更为多发。这种病的核心病理特征是在受累器官内形成由免疫细胞聚集而成的“肉芽肿”，通俗来说，就是免疫系统在肺里“砌”了不该有的“小疙瘩”。大部分患者的病情相对温和，甚至可自行缓解，但仍有大约20%到30%的患者会发展为进行性肺纤维化，导致肺功能不可逆的损伤，严重影响生活质量。

长久以来，科学家们知道结节病是免疫系统“反应过度”的结果，但究竟是哪些免疫细胞“吵了架”、“动了手”，具体又是如何“失控”的，一直缺乏全景式的精细解读。传统研究方法如同“炖一锅汤”，把各种细胞混在一起分析，得到的是平均数据，很容易掩盖关键少数群体的真实声音。

日前，一篇发表在国际杂志Frontiers in Immunology上题为“Single cell transcriptome signatures and cell-cell interactions associated with sarcoidosis in lung immune cell populations”的研究报告中，来自美国国家犹太健康中心等机构的科学家们通过研究采用了一种名为“单细胞RNA测序”的高分辨率技术，如同给每个免疫细胞都发了一张“身份证”并扫描了其内部的“工作日志”，从而精准锁定了肺部免疫微环境中的关键变化。

文章中，研究人员分析了16名肺结节病患者（其中8名为进行性，8名为非进行性）和14名健康志愿者的支气管肺泡灌洗液样本。这些灌洗液直接来自肺部，是观察局部免疫战场的“第一手情报”。通过比较，几个核心发现浮出水面，首先，作为“前线哨兵”的巨噬细胞出现了明显的“内部分化”。在常驻型巨噬细胞中，促炎相关的基因如IL1R1、PSTPIP2等表达上调，仿佛被调高了“敏感度”；而在招募型巨噬细胞中，一些与免疫调节相关的基因如AKT1、ACKR3则被“调低了音量”。尤为有趣的是，那些处于增殖状态的巨噬细胞，则高表达CCL4，这是一种能吸引其他免疫细胞前来的趋化因子，相当于不断发出“呼叫增援”的信号，从而加剧了局部的炎症风暴。

其次，在非巨噬细胞群体中，B细胞的数量出现了显著减少。B细胞是负责产生抗体的“兵工厂”，其数量的骤降暗示着结节病患者体内的体液免疫应答可能出现了偏差。而在T细胞这个“指挥部”群体中，研究人员发现CD4+辅助T细胞成了“最活跃的分子”。通过通路分析，研究者观察到在这些CD4+ T细胞内部，TNF（肿瘤坏死因子）、IFNG（干扰素-γ）和IL1B（白介素-1β）等经典炎症信号通路被异常激活。这些信号如同被一直踩住的“油门”，持续驱动着炎症反应，最终催生了肉芽肿的形成与维持。

除了细胞自身的“基因表达”变化，细胞之间的“通讯语言”也发生了紊乱。细胞间通讯分析揭示了一个颇为反直觉的现象：虽然结节病患者肺部免疫细胞之间的整体“通话”次数变少了，但涉及到CD4+ T细胞的对话却相对增加了，这表明免疫网络并非简单地整体亢进，而是发生了复杂的“权力重组”—指挥中心的信号增强了，但其他信息渠道被阻塞了。一个典型例证是LGALS9-CD45信号通路的显著下调，这条通路通常与抑制过度免疫反应有关，其下调无异于撤掉了免疫系统的“刹车片”。

这项研究没有止步于确认“免疫细胞参与了结节病”，而是精确标定了“哪个亚群、在哪个环节、出了什么问题”，其揭示了进行性与非进行性患者之间也存在转录水平的差异，尽管数量有限，但这为未来预测疾病转归提供了潜在的分子标记，同时，研究明确将巨噬细胞的功能极化异常和CD4+ T细胞通路的过度激活，锁定为疾病发生发展中最核心的环节。

当然，这只是一张高精度的“战况地图”，距离“精准导弹”的研发还有距离，但其意义在于，为后续开发更精准的靶向疗法提供了明确的候选路径—比如，阻断IL-1β或TNF-α信号，或者设法恢复LGALS9-CD45的抑制功能。这项研究再次印证了一个朴素而深刻的道理：治疗结节病，或许不该是粗暴地“镇压”整个免疫系统，而是需要精细地调节指挥部的“音量”和前线哨兵的“敏感度”，让免疫系统重回有条不紊的稳态。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Camille M. Moore,Jonathan H. Cardwell,Kristyn MacPhail, et al. Single cell transcriptome signatures and cell-cell interactions associated with sarcoidosis in lung immune cell populations. Frontiers in Immunology(2026). DOI: 10.3389/fimmu.2026.1765314.