Adv Sci：山东大学郭立强等通过抗氧化配基因沉默双管齐下，改写缺血肾免疫生态

急性肾损伤（AKI）的病程持续进展，源于氧化应激、固有免疫信号通路与适应性不良的免疫-实质细胞交互作用之间的相互级联放大效应。

2026年9月6日，山东大学郭立强、赵升田、张秀琳共同通讯在Advanced Science在线发表题为“D4F-Functionalized Ceria Nanozyme-CasRx Platform Suppresses STING and Reprograms the Renal Immune Niche in Acute Kidney Injury”的研究论文。本研究构建了一种脂质纳米粒，内部搭载二氧化铈纳米酶与靶向STING的CasRx质粒，并采用D4F进行功能修饰；D4F是由D型氨基酸构成、含18个氨基酸残基的载脂蛋白A-I模拟肽。所得制剂D4F-CeO₂@LNP-CasRx(STING)兼具自由基清除活性、良好的CasRx包封能力，细胞摄取与肾脏靶向递送效率显著提升。

在巨噬细胞中，该制剂可缓解氧化应激、下调总STING蛋白表达，同时抑制下游TBK1、IRF3的磷酸化水平；使细胞CD86/CD206分型向低炎症表型偏移，并重塑细胞分泌组，进而对缺氧损伤的肾小管上皮细胞产生保护作用。在肾类器官、外周血单个核细胞共培养肾类器官模型中，D4F功能修饰可提升制剂在组织内蓄积量，升高CD4⁺FOXP3⁺T细胞占比，抑制缺氧诱导的DNA损伤应答、减轻肾小管损伤。针对肾缺血再灌注损伤小鼠模型，该干预方案可抑制CD11b⁺肾巨噬细胞内STING信号通路，改善肾功能与肾脏组织病理学表现，降低全肾组织炎症及损伤标志物水平。空间转录组、空间蛋白质组分析结果均证实：肾脏炎症免疫细胞亚群丰度下降，组织修复相关程序重新激活。上述研究结果证实，这种递送DNA的纳米酶策略可用于调控急性肾损伤（AKI）肾脏免疫微环境。

急性肾损伤（AKI）仍是一类常见且临床预后极差的综合征，其短期发病率与死亡率居高不下，且远期进展为慢性肾病的风险显著。缺血再灌注（I/R）相关AKI在外科手术、器官移植、休克及重症监护场景中尤为多见，但目前临床仅能采取支持性治疗；究其原因，该疾病由代谢损伤与炎症损伤协同驱动，并非单一核心病变所致。近端肾小管上皮细胞是这一病理进程的核心载体：缺血与氧化损伤会快速诱导ROS蓄积、线粒体功能紊乱、损伤相关分子模式释放及炎症转录应答，而线粒体DNA（mtDNA）与STING相关信号通路会进一步放大组织损伤。

与此同时，学界逐渐意识到AKI并非单纯由肾小管细胞自身病变引发，而是肾脏免疫微环境紊乱性疾病。巨噬细胞-肾小管交互作用、免疫细胞异质性及修复机制失调，会直接决定受损肾脏的炎症能否消退，或是向慢性肾脏重构进展。上述病理特征提示，有效的治疗手段不能仅实现肾小管急性期保护，还需阻断氧化应激与固有免疫之间的相互级联放大效应，同时将局部损伤微环境重塑为修复型微环境。

纳米医学可很好地应对这一治疗难题，纳米递送体系能在同一载体平台整合催化活性、核酸递送及组织靶向转运三重功能。肾脏靶向纳米药物、仿生递送系统及肾细胞特异性纳米制剂已在AKI动物模型中展现出可观疗效；其中二氧化铈基纳米酶因具备持久的ROS清除能力，应用前景尤为突出。但目前已报道的绝大多数体系仅聚焦于直接保护肾小管细胞，且仅依靠单一机制发挥干预作用，例如ROS清除或载药抗炎递送，针对巨噬细胞-肾小管交互作用及肾脏免疫微环境重塑的相关研究仍较为匮乏。

图形摘要（摘自Advanced Science ）

可编程RNA靶向技术为弥补这一研究空白提供了思路。Cas13d/CasRx可在转录水平实现瞬时基因沉默，不会造成基因组永久编辑，因此十分适用于抑制STING这类诱导型炎症核心分子。D4F（D-4F）是由D型氨基酸构成、含18个氨基酸残基的载脂蛋白A-I模拟肽，氨基酸序列为DWFKAFYDKVAEKFKEAF。载脂蛋白A-I模拟肽可调控单核/巨噬细胞功能与模式识别受体应答。基于此，本研究引入D4F以增强制剂与单核吞噬细胞系统的结合，并构建D4F-CeO₂@LNP-CasRx(STING)制剂，验证氧化还原缓冲与RNA水平STING沉默协同作用，能否在I/R-AKI模型中保护受损肾小管，同时调控巨噬细胞-肾小管-免疫细胞间的交互作用。

参考消息：https://doi.org/10.1002/advs.77517