山东省立医院团队首次确立了嗅觉障碍与AD源性MCI的关联！

鼻子不好使？不是犯鼻炎，可能是认知功能要出问题了！

大家应该都熟悉阿尔茨海默病（AD）了，但很多人可能对轻度认知功能障碍（MCI）还比较陌生。这篇文章我们就从MCI说起。

年纪大了容易忘事儿、记忆力减退，这是自然规律，神仙也没有办法的事。很多人症状比较轻，影响但又没完全影响日常生活，自理也没有太大问题；病情严重到一定程度叫做痴呆，最主要的痴呆类型就是我们熟悉的AD了。

但话说回来，认知功能突然下降的情况极少，AD患者的症状都是渐进性的。后来人们形成共识，把认知状况低于当前年龄正常水平，且介于临床前期和痴呆中间的这个阶段叫做MCI（下图）。根据有无记忆受损，MCI进一步被分为遗忘型轻度认知障碍（aMCI）和非遗忘型轻度认知障碍（naMCI）。

正常衰老和AD时认知功能随时间变化的示意图

由于AD在临床前阶段难以检测，而确诊之后又缺乏有效治疗手段，许多科学家将目光聚焦到MCI相关的研究上，希望在这个阶段能够提前介入AD进展，阻止一部分患者进入AD阶段。而遗憾的是，由于MCI的诊断依靠繁琐的认知功能检查，且缺乏标志性的症状、体征以及检查结果，准确识别MCI患者这件事本身就有着不小的难度。

近期，由山东第一医科大学附属省立医院（山东省立医院）杜怡峰和王永祥领衔的研究团队，在著名期刊Alzheimer’s & Dementia杂志发表最新研究成果。

他们综合大样本临床数据、实验室及影像学检查结果，发现嗅觉功能障碍与MCI的发生明确相关，且与认知减退相关的生化标志物和影像学标志存在关联[1]。

虽然此前有证据显示嗅觉障碍与AD发病密切相关，且症状出现较早[2]；但是本研究首次建立了嗅觉障碍这一症状与AD源性MCI的确切关联，不仅为识别MCI个体带来新思路，也为早期干预MCI甚至AD带来嗅觉这一全新切入点。

论文标题截图

这个研究共纳入了4214名乡村地区的老年人，平均年龄70.9岁。其中1102人（26.2%）被诊断为MCI，其中931人是aMCI，171人是naMCI。

研究人员对比了正常人群和MCI人群的基线水平，发现MCI组的平均年龄较高、女性比例以及卒中发病比例较高，受教育程度、身体质量指数（BMI）更低、吸烟以及饮酒的人数比例较低（下图）。

正常人群和MCI人群的基线水平对比

在嗅觉和认知功能方面，两组表现出明显差异。

MCI组的总体嗅棒鉴定实验（SSIT）评分显著低于对照组，提示MCI组的总体嗅觉功能更差，且嗅觉丧失的比例更高。

此外，在认知功能检查的所有领域，MCI组患者的评分明显降低。

正常人群和MCI人群认知功能的对比

既然如此，那么嗅觉障碍是否真的与MCI发病存在关联？研究人员通过两个模型探索这两者的相关性。

首先在人口学特征相同的情况下，高SSIT评分（嗅觉更敏锐）对MCI的OR值为0.88，对aMCI的OR值为0.87，对naMCI的OR值为0.90。由于OR值小于1时提示保护性效应，因此这意味着嗅觉功能越正常，aMCI和naMCI的发病风险越低。

另一方面，与嗅觉正常组相比，嗅觉减退和嗅觉丧失组的MCI、aMCI和naMCI发病风险明显升高。与此同时，在控制APOE基因型、生活方式、代谢和其他临床因素的情况下，上述结果仍有统计学差异。这些结果进一步确定了嗅觉障碍与MCI的发生存在关联。

两个模型中嗅觉障碍与MCI发病风险的关系

上述关联基于临床上对认知功能和嗅觉功能的评价结果。那么在辅助检查中（如实验室检查和影像学检查）中，这种关联是否依然存在？

为了搞清楚这个问题，研究人员首先在生化标志物的亚组分析中（n=1054）对比了MCI人群（n=315）和非MCI人群的血浆生化标志物水平，之后同样采用上述两个模型探索可能的相关性。

结果显示，SSIT评分与Aβ40、Aβ42以及Aβ40/Aβ42无相关性。但高SSIT评分与低血浆t-tau和NfL在两个模型中都显著相关，特别是嗅觉丧失的情况，相关性最为显著。此外，t-tau和NfL的水平升高与嗅觉障碍的严重程度线性相关，且在两个模型中均有统计学意义（P for trend <0.01）。

这一结果提示，嗅觉障碍与AD生化标志物变化存在关联。

嗅觉障碍与AD生化标志物变化的关联

另一方面，利用MRI进行的影像学亚组分析中（n=917，其中218人为MCI），他们发现MCI组患者的海马和内嗅区皮质体积、以及AD相关区域的皮质厚度明显降低，而且脑白质高信号（WMH）和脑室旁白质高信号（PWMH）的体积高于对照组。

进一步分析显示，高SSIT评分与海马体积呈正相关，与WMH和PWMH负相关。与生化标志物的结果类似，嗅觉丧失与海马、内嗅区皮质体积降低明显相关，与WMH和PWMH升高也有显著关联。

嗅觉障碍与影像学标志物的关联

此外，研究者们还发现SSIT评分对于内嗅区皮质体积的影响存在一定的年龄依赖性。高SSIT评分与内嗅区皮质体积的正相关性在75岁以上更加明显，而在75岁以下人群中则没有此现象。

综上，嗅觉功能减退与认知功能减退相关的影像学指标密切相关，且患者年龄越高，这种相关性越明显。

在不同年龄段，嗅觉障碍对于内嗅区皮质体积的影响

总的来说，本研究不仅建立了嗅觉功能障碍和MCI两种主要亚型发生的关联，而且发现嗅觉障碍的严重程度与认知功能减退、生化标志物升高以及对应的影像学标志物变化的程度也明确相关。

此外，由于t-tau和NfL分别与淀粉样斑块和神经纤维缠结这两个AD的病理学特征相关，而WMH和PWMH形成的主要原因是脑小血管病变，因此嗅觉功能障碍与上述标志物的关系提示我们：AD的病理改变和脑小血管病变可能是造成嗅觉减退和认知功能减退的共同机制。

因此，嗅觉障碍在老年群体中很可能成为AD发病前期的临床标志。诚然，这一猜想需要还更多临床和基础研究证据的支持才能成立，但相信随着科学家们的不懈努力，嗅觉障碍与认知功能减退关系的谜题会被逐渐解开，让我们拭目以待吧。

参考文献：

1.Dong, Yi, et al. "Anosmia, mild cognitive impairment, and biomarkers of brain aging in older adults." Alzheimer's & Dementia.

2.Doty, Richard L. "Olfactory dysfunction in neurodegenerative diseases: is there a common pathological substrate?." The Lancet Neurology 16.6 (2017): 478-488.