ACS Nano：臧旺福/陈丰荣团队设计肌肉靶向纳米复合疗法通过抗氧化与代谢重编程缓解年龄相关肌少症

肌少症是一种与年龄相关的进行性骨骼肌疾病，以肌肉量全面减少和肌肉功能衰退为主要特征。随着人口老龄化进程加快，肌少症的患病率呈逐年上升趋势。一项涵盖26个国家58个独立研究人群的汇总分析显示，肌少症的患病率介于10%至40%之间。肌少症与患者跌倒及骨折风险升高密切相关，会严重损害患者的生活质量。与此同时，患者住院率上升引发医疗支出增加，造成了沉重的社会负担。

当前临床上治疗肌少症的主要手段为抗阻运动与营养干预。但抗阻运动的训练效果受运动方式、时长、强度的差异影响而存在波动。营养干预，尤其是蛋白质补充，与抗阻运动联合应用时被证实可提升肌肉力量与肌肉量，但其单独应用的疗效尚不明确。

随着肌少症相关研究的深入，多种针对其病理改变的药物与天然化合物已被报道可用于肌少症治疗，包括激素类药物、鸢尾素以及多酚类物质等。但肌少症涉及骨骼肌的全身性改变，为治疗带来了极大挑战，高剂量口服或全身给药可能对非靶向器官产生毒副作用，进而限制了上述治疗手段的临床应用。

图1 肌少症的发生机制及BP-PEG-MOTS-c制备和治疗应用示意图（摘自ACS Nano ） 

该研究构建了一种肌肉靶向治疗纳米复合材料，通过精准药物递送实现肌少症的干预。作者对基因表达数据库（GEO）中健康老年人与肌少症患者的转录组数据进行分析，发现线粒体功能及氧化应激相关基因的表达模式存在异常。结合本中心肋间肌样本的组织病理学验证，进一步证实线粒体功能障碍与氧化应激是肌少症发生发展的核心驱动因素。线粒体12S核糖体RNA开放阅读框编码肽（MOTS-c）是一种具有高效生物活性的线粒体来源肽（MDP），可作为新型线粒体信号分子发挥作用。

作为线粒体DNA（mtDNA）编码的多肽，MOTS-c对于维持线粒体功能和调控机体代谢至关重要，能够对肌肉代谢、胰岛素敏感性及体重调节发挥类激素调控作用。

已有研究证实，MOTS-c具备天然的肌肉靶向性，可调控衰老相关疾病进程并改善肌肉功能。但该多肽存在作用时程短、口服生物利用度低的缺陷，限制了其临床应用。纳米递送平台能够提升线粒体来源肽的生物活性，并助力其精准靶向作用位点，进而显著提高治疗效能。

黑磷纳米片（BP）是典型的二维纳米材料，具备优异的结构与理化特性，良好的生物相容性与生物可降解性，在生物医学领域应用广泛，涵盖肿瘤治疗、抗菌治疗、药物递送及光热治疗等多个方向。同时，黑磷纳米片具备强效的活性氧（ROS）清除能力，在炎症相关疾病的治疗中具有重要应用价值。

基于此，该研究设计并制备了一种新型肌肉靶向纳米复合材料（BP-PEG-MOTS-c， BM），以靶向调控肌少症的上述病理机制。通过对黑磷纳米片进行聚乙二醇（PEG）修饰，再利用盐酸N-(3-二甲胺基丙基)-N'-乙基碳二亚胺（EDC）/N-羟基琥珀酰亚胺（NHS）化学法，将MOTS-c接枝于BP-PEG表面。

可以推测，黑磷纳米片作为载体，不仅能实现MOTS-c的高效负载，还可协同增强抗氧化效果。结果表明，BM具有优良的药物递送效能与生物相容性，可改善老年骨骼肌的氧化应激状态与线粒体功能障碍，同时维持代谢稳态，从而缓解肌肉功能衰退与肌肉流失。

转录组学分析显示，BM可通过同时上调PI3K/AKT/Nrf2信号通路、下调ROS/p38MAPK信号通路，发挥细胞保护作用，进而增强细胞抗氧化防御能力，维持线粒体功能完整性。综上，这种基于线粒体来源肽与活性氧响应机制构建的药物递送纳米复合材料（BM），为肌少症及其他年龄相关性疾病的治疗提供了一种极具价值的策略。

参考消息：

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.5c18226