Science背靠背：用疫苗“点燃”抗艾希望——蛋白和mRNA技术成功唤醒HIV广谱中和抗体前体

一种领先的HIV疫苗策略需要启动免疫原诱导广泛中和抗体（bnAb）前体，然后是一系列异源增强剂诱导体细胞超突变（SHM）并产生bnAb。

2025年5月15日，Scripps研究所William R. Schief等多团队合作在Science 在线发表题为“Vaccination with mRNA-encoded nanoparticles drives early maturation of HIV bnAb precursors in humans”的研究论文，在两项随机[美国的IAVI G002和卢旺达和南非的IAVI G003 （IAVI，国际艾滋病疫苗倡议）]、开放标签的1期人体临床试验中，评估了mRNA编码纳米颗粒作为启动免疫原（两项试验）和首次增强免疫原（IAVI G002）的安全性和免疫原性。

除了18%的IAVI G002参与者出现皮肤反应外，疫苗总体上是安全且耐受性良好的。引发诱导的bnAb前体具有大量频率和SHM；异种增强诱导了对bnAb发展的SHM、亲和力和中和活性的增加；诱导的抗体表现出精确的bnAb结构模仿。结果建立了临床证据，证明异体增强可以促进bnAb前体成熟，并在艾滋病毒负担最高的非洲证明了bnAb启动。

另外，2025年5月15日，荷兰阿姆斯特丹UMC的Rogier W. Sanders等多团队合作在Science 在线发表题为“Precise targeting of HIV broadly neutralizing antibody precursors in humans”的研究论文，在一项双盲、安慰剂对照的1期人体临床试验中，重组胚系靶向包膜糖蛋白（Env）三聚体BG505 SOSIP.v4.1-GT1.1在AS01B佐剂下，在大多数疫苗接受者中高频率地诱导VRC01类bnAb前体。这些靶向CD4受体结合位点的bnAb前体经历了VRC01类的体细胞超突变特征。分离的VRC01类单克隆抗体亚群中和野生型假病毒，在结构上与bnAb VRC01极其相似。这些结果进一步支持了人类HIV疫苗设计的胚系靶向方法，并证明了合理的疫苗设计可以在原子水平上操纵B细胞反应。

艾滋病毒每年继续感染100多万人。广泛中和的HIV抗体（bnAbs）可以中和多种病毒分离株，并保护非人灵长类动物和人类免受感染。人们普遍认为，预防艾滋病毒的疫苗需要诱导bnAbs。胚系靶向疫苗设计是一种有希望但未经证实的策略，可诱导bnAb抗HIV和其他抗原性高度多样化的病原体。

在该策略中，启动免疫原首先激活bnAb前体B细胞，这些细胞共享特定类型bnAb的关键遗传特征，产生表达bnAb前体的生发中心（GC） B细胞和记忆B细胞池。然后，一系列异种增强免疫原诱导连续的免疫反应波，称为GC反应，以产生增加的bnAb样体细胞超突变（SHM）。这个循序渐进的过程首先在GC B细胞和记忆B细胞中产生bnAbs，最终在浆细胞和血清中产生。

两项临床试验测试了开发艾滋病毒疫苗的多步骤策略的早期步骤（图源自Science ）

在这项研究中，认识到mRNA技术有望加速艾滋病毒疫苗的开发进程，研究人员在美国使用Moderna mRNA - IAVI G002，在卢旺达和南非使用IAVI G003进行了两项临床试验，试图以IAVI G001的结果为基础。除了60名IAVI G002参与者中有11名（18%）出现皮肤相关不良事件，包括60名参与者中有7名（11.7%）出现荨麻疹外，疫苗总体上是安全且耐受性良好的。

为了进行比较，研究人员评估了非HIV Moderna mRNA疫苗接种者的荨麻疹发病率，发现它至少比IAVI G002低33倍，即使是接受多次（4到6次）Moderna mRNA疫苗接种的个体也是如此。在免疫原性方面，该研究发现在IAVI G002和IAVI G003中，用eOD-GT8 60mer mRNA免疫诱导的bnAb前体具有高一致性（在每项试验中94%的受体中）、高频率（IAVI G002高于G001）和高SHM（在两项试验中，均比IAVI G001高两倍）。IAVI G002的异源增强引起了对bnAb发展的SHM、亲和力和中和活性的增加，并且引起的抗体表现出对目标bnAb的精确结构模仿，这是胚系靶向疫苗策略所期望的。

免疫学结果为异体增强能促进bnAb前体成熟的概念提供了临床证据；证明在艾滋病毒负担最重的非洲启动bnAb；并鼓励开发额外的促进剂来诱导bnAbs。与非HIV mRNA疫苗的临床研究相比，IAVI G002的荨麻疹发病率较高，这表明mRNA表达的HIV抗原可能起作用，这需要在未来的研究中进一步调查和缓解。

参考消息：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adr8382

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adv5572