Nat Microbiol：抗癌药“跨界”出击！药物维奈托克助力清除艾滋病毒“老巢”

抗逆转录病毒治疗（ART）将艾滋病从死刑判决转变为一种可管理的慢性病，这无疑是现代医学的巨大成就；然而，治愈之路依旧漫长，截至2023年底，全球约有3990万HIV感染者，他们中的绝大多数需要每日服药以维持病毒抑制。一个根本性的障碍在于HIV“病毒储存库”的存在——一群携带整合了完整前病毒的静息CD4+ T细胞，它们能长期潜伏，逃脱免疫监视，一旦中断治疗，病毒便会迅速卷土重来，清除这些顽固的“老巢”，已成为全球艾滋病研究领域最炙手可热的前沿焦点。

日前，一篇发表在国际杂志Nature Microbiology上题为“BCL-2 inhibition at antiretroviral therapy initiation reduces the intact SIV reservoir in macaques”的研究报告中，来自埃默里大学等机构研究人员在这一方向上迈出了关键一步，文章中，他们首次在非人灵长类模型中提供了概念验证证据：一种已获批上市的癌症治疗药物—维奈托克（venetoclax），能有效缩减艾滋病病毒（HIV）的“近亲”—猴免疫缺陷病毒（SIV）的储存库。

维奈托克靶向作用的是一种名为BCL-2的蛋白质，在肿瘤学领域，BCL-2被视为癌细胞生存的“帮凶”，其通过抑制细胞凋亡，让本应死亡的癌细胞得以永生。巧合的是，HIV恰恰利用了同样的“保护伞”，潜伏感染的CD4+ T细胞依赖BCL-2家族蛋白维持其长寿命，常规的抗病毒药物能剿灭血液中活跃复制的病毒，却对这些处于“休眠”状态的潜伏细胞无可奈何。

通过维奈克拉抑制BCL-2可清除与病毒持续存在相关的CD4+ T细胞亚群

文章中，研究人员以恒河猴为模型，在感染后第14天启动ART治疗，同时分设单独用药、联合维奈托克以及联合维奈托克加CD8α抗体清除等不同组别，持续观察到感染后第294天。结果令人振奋：接受维奈托克治疗的动物，其血液和淋巴结中完整的SIV储存库出现了快速且持续的下降，效果远优于单独使用ART的对照组。

更值得关注的是，这种抑制作用并非昙花一现，在为期仅10天的维奈托克给药结束后数个月内，治疗组动物的感染细胞水平依然维持在较低水平，这暗示维奈托克可能不仅仅是简单“毒杀”了部分感染细胞，而是从群体层面削弱了储存库的“根基”。随后对残存CD4+ T细胞的分析为这一猜想提供了注脚：这些细胞在体外实验中表现出部分凋亡敏感性的降低，同时伴随抗凋亡蛋白BCL-2和BCL-xL表达的上调，以及促凋亡分子PUMA等表达的下调。这就像“清剿”之后，最顽固的幸存者上调了其它防御机制以求自保。

这一发现为后续策略的优化指明了清晰的方向，研究人员认为，延长维奈托克的用药时间很可能带来更彻底的清除效果，相关评估正在进行中；更为重要的是，既然幸存细胞依赖于BCL-2家族的其他成员来“续命”，那么联合使用靶向BCL-xL等其它抗凋亡蛋白的药物，或许能构成一套“组合拳”，将储存库连根拔起。

传统的“休克-杀灭”策略试图用潜伏逆转剂激活潜伏病毒，再依靠免疫系统清除被激活的细胞，但其临床效果一直不理想。而维奈托克属于“直接杀灭”路线，它绕开了激活潜伏病毒这一高风险步骤，直接针对储存库赖以生存的凋亡防御机制。这项研究的独特价值在于，它在一个与人类免疫系统高度相似的动物模型中，验证了该思路的可行性。基于这项积极的临床前证据，两项旨在测试维奈托克在HIV感染者中安全性与有效性的人体临床试验已经启动。

对于全球数千万每日与药片为伴的HIV感染者而言，这项研究传递了一个来自实验室的积极信号：治愈的拼图或许正一块块地归位。从癌症病房到艾滋病研究实验室，维奈托克的这次“跨界”表现，让科学家们距离那个终极目标—让患者在不依赖终身服药的情况下维持病毒抑制—又靠近了一步。当然，从非人灵长类模型到广泛临床应用仍有长路要走，但此次概念验证的成功，无疑为这条漫长征途标注了一个令人振奋的里程碑。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Wiche Salinas, T.R., Harper, J., Deleage, C. et al. BCL-2 inhibition at antiretroviral therapy initiation reduces the intact SIV reservoir in macaques. Nat Microbiol (2026). https://doi.org/10.1038/s41564-026-02464-7.