Science：开启体内细胞治疗新时代：靶向纳米颗粒技术消除CAR-T体外制造瓶颈，大幅提高治疗可及性并拓展适应症
来源：iNature 2026-01-27 09:14
该研究提出了一种体内工程策略，利用靶向脂质纳米颗粒（tLNPs）来递送信使 RNA 至特定的 T 细胞亚群。
嵌合抗原受体（CAR）T 细胞疗法已显著改变了 B 细胞恶性肿瘤的治疗方式。然而，其更广泛的应用受到复杂制造流程以及需要进行淋巴细胞清除化疗的限制，这限制了患者的可及性。
2025年6月19日，宾夕法尼亚大学Haig Aghajanian团队在Science 在线发表题为In vivo CAR T cell generation to treat cancer and autoimmune disease的研究论文，该研究提出了一种体内工程策略，利用靶向脂质纳米颗粒（tLNPs）来递送信使 RNA 至特定的 T 细胞亚群。
这些 tLNPs 重新编程了健康供体和自身免疫患者样本中的 CD8+T 细胞，并且体内给药在人类化小鼠中实现了肿瘤控制，在食蟹猴中实现了 B 细胞的清除。在食蟹猴中，清除后重新构建的 B 细胞主要为初始状态，这表明免疫系统得到了重置。通过消除复杂的体外制造要求，这种 tLNP 平台有可能使 CAR T 细胞疗法更易于获取，并适用于更多的临床适应症。
目前，美国市场上已有六种经美国食品药品监督管理局（FDA）批准的CAR T 细胞疗法用于治疗各种 B 细胞恶性肿瘤，此外还有数百种自体和异体的 CAR T 和 CAR 自然杀伤（NK）产品正在全球范围内进行临床试验。这些体外细胞疗法在为晚期和难治性癌症患者提供持久疗效方面已取得显著成效。
然而，由于制造方面的难题（成本、时间、规模）、地理因素、专门的 CAR T 数量有限、需要进行淋巴细胞清除化疗以及对整合载体的遗传毒性安全性的担忧，这些疗法的可及性受到了限制。
最近，CAR T 细胞疗法在治疗 B 细胞介导的自身免疫性疾病患者方面显示出巨大潜力。新的病例报告表明，针对 B 细胞的 CAR T 细胞疗法在系统性红斑狼疮、肌炎、系统性硬化症和重症肌无力等病症中能够提供显著且持久的临床益处。这些自身免疫性疾病所影响的人群数量远远多于 B 细胞恶性肿瘤患者群体。在美国，约有 2000 万人受到此类自身免疫性疾病的影响，而全球范围内受影响的人数更是高达 10%——这一患病率仍在持续上升。
可离子化的脂质 L829 可减少 tLNP 在肝脏中的非靶向递送作用（图源自Science ）
要应对如此庞大的患者群体，就需要一种具有可扩展性、无需定制、不含细胞且整合病毒载体、无需化疗预处理、可在非专业中心进行给药的疗法。一种无需淋巴细胞清除的体内 CAR T 方法或许能够满足这些要求。因此，该研究开发了一种新型的靶向脂质纳米颗粒，能够安全且有选择性地在体内将人类 T 细胞改造为功能性的 CAR T 细胞，并确定了一种临床可应用的、两到三次的给药方案，以安全地实现深度 B 细胞清除。
具体来说，该研究报告了一种基因递送系统，可通过向体内注射一种针对 CD8 的脂质纳米颗粒来生成体内 CAR-T 细胞，该纳米颗粒携带抗 CD19 的 CARmRNA。来自啮齿动物和非人灵长类动物（NHP）模型的数据表明能够控制肿瘤。在自身免疫模型中，观察到 NHP 血液和组织中 B 细胞的深度且短暂的减少，从而导致“免疫重置”。这种策略可能提供一种现成的、非病毒的、可扩展的替代方案，用于体外 CAR-T 细胞免疫疗法。
参考消息：https://www.science.org/doi/10.1126/science.ads8473
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