Cell：脑血管也“联网”！顾成华院士团队发现内皮缝隙连接让血管扩张迅速传导

高度规范的能源供应对于大脑的健康和功能至关重要。支撑认知活动的神经活动在能量消耗方面要求极高：尽管人类大脑仅占人体质量的 2%，但在静息状态下仍消耗了 20%的心脏输出量。此外，这一消耗预算被认为是固定的——无论注意力状态如何或任务表现如何，大脑的整体灌注量大致保持不变。

为了应对局部能量需求的瞬时变化，大脑进化出了一种精细调节的机制，即神经激活会迅速增加局部血流量，这一过程被称为神经血管耦合。神经活动与局部血流之间的这种功能耦合不仅对大脑的日常功能至关重要；也是人类功能性脑成像的基础。神经血管耦合的受损现象正与衰老和神经退行性疾病日益紧密地联系在一起。尽管神经血管耦合非常重要，但其背后的细胞和分子机制尚不清楚。

在神经血管耦合过程中，神经信号最终会导致包裹着脑动脉和微动脉的平滑肌细胞（SMC）放松，从而引发血管扩张，并随之增加活跃区域的血液供应。但是，由于血管阻力分布广泛，任何给定血管段的扩张对下游灌注的控制作用是有限的。因此，大脑动脉网络的毫米级区域必须同时被激活，才能产生局部血流的显著变化。

文章模式图（图源自Cell ）

尽管涉及的距离很大，但由活动引起的扩张能够在几百毫秒内发生，并具有惊人的空间精度，有选择性地激活活跃部位上游的动脉网络的各个部分。这种快速且灵活的动脉网络调动是神经血管耦合的关键特征，确保大脑能够高效且充分地利用其有限的能量预算。然而，由于缺乏在清醒动物中可视化和操纵这一过程的实验工具和范式，这种快速动脉网络调动的机制基础仍很大程度未知。

该研究证明了内皮细胞间的缝隙连接耦合能够使血管扩张在神经血管耦合过程中迅速、远距离地在动脉中传播。通过开发一种非侵入性的体内追踪方法，该研究发现脑内皮细胞通过缝隙连接实现功能耦合——这些缝隙连接是由连接蛋白构成的细胞间通道的簇，能够使离子和小分子在相邻细胞之间直接扩散。此外，该研究还观察到，内皮细胞在动脉-静脉轴上表达的连接蛋白异构体存在差异。

为了阐明内皮缝隙连接在神经血管耦合中的作用，该研究开发了视觉和光遗传学刺激方法，以在清醒小鼠中激发特定空间位置的神经活动模式，并同时对由此产生的血管反应进行成像。该研究发现，急性、细胞类型特异性的 Cx37 和 Cx40 缺失会消除动脉缝隙连接耦合，并导致血管扩张功能受损。具体而言，该研究证明了动脉内皮缝隙连接耦合决定了由神经活动引发的血管扩张传播的速度和空间范围。这些发现表明，大脑血管周围的内皮细胞缝隙连接充当了神经血管耦合的信号通道，能够灵活且高效地分配有限的能量资源。

参考消息：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00732-9